在可切除胶质母细胞瘤应用新辅助纳武单抗与

胶质母细胞瘤的主要治疗方法是手术切除加放化疗。由于肿瘤细胞在周围脑实质弥漫性浸润，疾病复发几乎不可避免。PD-1的使用彻底改变了许多晚期癌症的治疗方法。在III/IV期黑色素瘤患者辅助使用K药及O药可产生明显获益。在同基因小鼠模型中，基于抑制PD-1轴的免疫治疗策略对原位移植的胶质母细胞瘤显示出抗肿瘤活性。同时，PD-L1在胶质瘤细胞上的表达与患者的预后负相关。所以，在不可切除的GBM患者中试验性使用了PD1抑制剂治疗。但在这些患者中，与贝伐珠单抗相比，O药治疗并不能提高生存率，而K药仅观察到少数客观反应。

为了测试O药在可切除新发或复发胶质母细胞瘤患者手术前后应用的可行性、安全性和免疫生物学效应，作者启动了一项单臂研究人员发起的临床试验。招募到研究中的患者主要被分到两个亚组：复发(n=27)和新发患者(n=3)。O药治疗剂量为3mg/kg，分别于术前2周(±3天)、术后每2周(±3天)使用，直到影像进展或不可耐受的毒性反应。中位PFS为4.1个月，中位OS为7.3个月。

所有患者均获得术前及术后组织标本。术后收集的组织样本均制成组织悬液用于进行流式细胞仪检测。使用NanoString平台分析了个免疫相关转录本的靶向mRNA表达。来自O药治疗后的患者的组织样本显示许多免疫相关转录本上调，表明O药辅助治疗可引起显著的免疫调节作用。

新辅助O药治疗后肿瘤浸润的CD45+白细胞经多色流式细胞术分析表明细胞悬液中的淋巴细胞和髓细胞的比例不同。值得注意的是，大多数CD8+效应细胞表面CD69和HLA-DR高表达，这是既往激活和/或组织淋巴细胞驻留的特征。然而，真正的T细胞激活标记CD的表达并不常见。

在O药新辅助治疗后，使用基于mRNA的多路TCR测序分析，检测到了克隆T细胞多样性的增加。TCRα和TCRβ克隆总数在本组中显著增加。利用Shannon指数评估TCR-克隆多样性时发现TCRα和TCRβ克隆的数量仅在O药治疗组显著增加。在部分病例中也检测到TCRγ（N=11）和TCRδ（N=3）克隆的变化。同时，O药辅助治疗患者存在更长的TCR-CDR3读取域，以及治疗后TCR克隆型总数与生存期之间的显著关联。

随后使用多路定量免疫荧光技术以组织微阵列为代表评估了肿瘤中的免疫细胞成分。使用抗体组针对淋巴和髓细胞标记物对病例组织进行分析。使用多路分析同时测量肿瘤细胞和T细胞，使用Ki-67作为细胞增殖的标记物和颗粒酶B来绘制细胞溶解功能。其他荧光通道包括PD-L1、HLA-DR和骨髓细胞标记物CD11b和CD68。O药治疗与免疫细胞标志物的微小变化或轻度增加相关，标准治疗与适应性免疫细胞和先天免疫细胞指标的整体减少有关。髓系标记物CD11b和吞噬细胞标记物CD68下降最明显。而CD20+B细胞则相反，对照组细胞数量显著增加。在O药治疗组中，T细胞增殖水平、T细胞的溶细胞活性或PD-L1、HLA-DR水平及髓系标志物水平均未见明显变化。

本研究证明，新辅助O药用于术后复发的胶质母细胞瘤患者是安全可行的。在试验中，80%的患者在治疗期间需要皮质类固醇，只有6例(20%)没有接受类固醇。在该研究中发现的复发病例的PFS和OS与以前的报告相当，但有限的样本量阻止了关于治疗对临床影响的明确结论。

对治疗前和治疗后的肿瘤样本进行了多种手段的分析，结果表明新辅助O药治疗后出现了抗肿瘤免疫药效学效应。此外，一篇相关论文描述了一项针对可切除复发性胶质母细胞瘤患者的小规模随机II期临床试验，该研究描述了免疫组织微环境中的类似效应，包括新辅助K药治疗后TCR克隆性的变化。本研究还报告了新辅助治疗和辅助K药联合治疗比单独辅助治疗有生存益处。

REF:SchalperKA,Rodriguez-RuizME,Diez-ValleR,etal.Neoadjuvantnivolumabmodifiesthetumorimmunemicroenvironmentinresectableglioblastoma[J].Naturemedicine,.

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