全球首个XPO1靶向的选择性核输出抑制剂
日前，FDA宣布加速批准Xpovio（Selinexor）的第二个肿瘤适应症，用于治疗接受过至少2线系统疗法的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，包括滤泡性淋巴瘤（FL）引起的DLCBL[1]。Xpovio获批的第一个适应症是多发性骨髓瘤。Xpovio是目前被批准用于治疗复发或难治性DLBCL的唯一一种单药口服疗法，此前已获FDA授予孤儿药资格和快速审批资格。
Xpovio的关键词：首个，唯一，核输出抑制剂
Xpovio是KaryopharmTherapeutics公司研发的全球首个口服、选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1发挥作用，同时不损害正常细胞。XPO1（核输出蛋白1），也叫CRM1，负责超过种蛋白的出核转运，其中包括P53、P73和FOXO1等抑癌基因蛋白（TSPs），以及多种生长调节蛋白（GRPs）和抗凋亡蛋白。肿瘤细胞摆脱免疫系统监控的一种机制是通过XPO1细胞核上的转运蛋白，把抑制肿瘤因子和肿瘤蛋白的mRNA转运至细胞核外来表达肿瘤蛋白。在特定的肿瘤细胞中，XPO1存在过量表达，是治疗的潜在靶标，且与多种肿瘤的耐药机制有关。由于肿瘤抑制因子在细胞核内才能发挥抑制肿瘤功能，XPO1又是肿瘤抑制蛋白的唯一核转出子（nuclearexporter），因此，可通过抑制XPO1的出核转运过程，阻止TSPs、GRPs及抗凋亡蛋白的过度出核转运，保持核内有效浓度，引发肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累和癌细胞选择性凋亡。目前，Xpovio是全球范围内仅有的作用于XPO1靶点的药物，Karyopharm公司也正在评估Xpovio治疗其他血液恶性肿瘤和实体瘤的潜力，包括多发性骨髓瘤、DLBCL和脂肪肉瘤、子宫内膜癌、复发性胶质母细胞瘤等[2]。未来，Xpovio将成为该领域的重磅药物。总缓解率29%，38%的患者持续缓解超半年
Xpovio此次获批是基于一项多中心、单臂IIb期的SADAL研究（KCP--，NCT）阳性结果。该研究共纳入例复发或难治性DLBCL患者，这些患者先前接受过的系统疗法中位数为2种（范围：1-5种）。研究数据显示：Xpovio的总缓解率（ORR）为29%，其中完全缓解（CR）13%、部分缓解（PR）16%；缓解持续时间（DOR），56%的患者≥3个月、38%的患者≥6个月、15%的患者≥12个月。DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（Non-HodgkinLymphoma,NHL），欧美国家发病率约占非NHL的31%，在亚洲国家则超过40%，约30%-40%的患者在接受利妥昔单抗一线联合治疗后复发[3]。因此，作为全球首款靶向XPO1的口服药物，SADAL研究的数据突显了Xpovio在复发或难治性DLBCL患者群体治疗中的潜力，也为这部分患者提供了有效的后备治疗方案。有准备地迎接新局面，至本专注临床获益
上周，治疗携带EZH2突变阳性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者的新药Tazverik（Tazemetostat）获FDA加速批准。Xpovio的获批，则为淋巴瘤的靶向治疗再下一城。两种新药的出现，无疑为淋巴瘤的现有治疗模式打开了新的局面，也对NGS临检产品提出了更明确的临床要求，即如何为患者带来获益。作为率先在国内完成CAP/CLIA“双C”认证、产品验证以及临床验证等全面体系建设的肿瘤精准医疗公司，至本医疗始终追踪精准医疗前沿，立足于患者的临床获益。对于淋巴瘤，至本医疗很早就将XPO1、EZH2等靶点纳入了旗下最早推出的核心元溯大panel产品的检测范围，覆盖+基因的全部外显子区域和部分内含子区域，一次检测即可提供精准的分子水平信息，实现鉴别诊断、靶向/免疫用药指导和全面获益。参考资料
[1]