白鸥教授西达本胺治疗T细胞淋巴瘤临

医院白鸥教授

外周T细胞淋巴瘤（PeripheralTCLsPTCLs）是起源于胸腺后成熟T淋巴细胞的一组疾病，约占NHL的10-15%（北美）；32.5%（中国）。由此，中国对PTCLs研究，具有该领域的国际意义。这组疾病具有异质性，包括发生在血液、淋巴结、结外、皮肤等多个不同亚型。但以血管免疫母细胞淋巴瘤（AITL，18.5%）；ALK阳性间变大细胞淋巴瘤（ALTLALK+，6.6%）；ALK阴性间变大细胞淋巴瘤（ALTLALK－，5.5%）；以及外周T细胞淋巴瘤非特指（PTCLnos，26.0%）为主，占PTCLs的56.6%。也是我们平时所指的，以及大部分临床研究所主要涵盖的外周T细胞淋巴瘤。

总体来讲，PTCLs预后差。来源于国际T细胞淋巴瘤研究组（IPTCL）和加拿大哥伦比亚大学癌症中心（BCCA）数据显示，传统的CHOP/CHOP样方案反应差，除ALTLALK+外，5年FFS20%；OS30%。一线应用自体造血干细胞（ASCT）巩固，也仅能使5年PFS、OS提高10%，部分获得改善。复发后二线方案反应更差，中位OS为6.5月。因此，PTCLs疗效提高寄托于新药。重点包括：①组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）（Romidepsin罗米地辛、Belinostat贝利司他、Chidemide西达本胺等）；②叶酸抑制剂：Pralatrexate；③单克隆抗体：CD30单抗（Brentuximabvedotin）、CD52单抗（Alerntuximab）等。针对复发难治的PTCLs单药可获得30%左右的ORR；而对CD30阳性的ALTL，ORR可高达86%。基于此，FDA已批准上述新药用于复发/难治PTCLs。而且进一步与化疗方案的联合的临床研究也在招募、完成中。将会给PTCLs病人带来更好的疗效。

新药中，目前我们临床主要应用的是我国自主研发的HDACi西达本胺。其重要的结构特点是新型骨架，选择性抑制组蛋白去乙酰化酶。其独特的抗肿瘤机制是：①诱导细胞周期阻滞、促进凋亡；②减轻化疗耐药、抑制肿瘤转移；③诱导激活NK细胞、TCL细胞，增强抗肿瘤免疫。因此，上市前II期临床研究获得很好的疗效。针对复发难治的PTCLs单药获得29%的ORR；中位反应持续时间（DOR）9.9月。并且随着用药时间的延长，部分SD病人可进一步获得生存获益。因此，24月获益生存率（包括CR、PR、SD）可达61%。中位OS与其它新药普拉曲沙（14.5月）；罗米地辛（11.3月）；贝利司他（7.9月）相比，西达本胺最长（21.4月）。主要不良反应是血液学毒性，WBC和PLT减少，多发生在用药的3周后，可以适当减量或停药缓解。

基于上述，我们中心应用西达本胺单药或联合方案治疗T细胞淋巴瘤24例。初治11例；复发难治13例。病理类型：AITL54.1%（13/24）；PTCLU16.7%（4/24）；NK与肝脾γδT细胞淋巴瘤各1例分别占4.2%；T淋母5例，占20.8%。其中以AITL/PTCLU为主（70.8%）。AnnArbor分期：III-IV期23例（80.2%）；II期1例。ECOG评分：0-1分20例（83.3%）；3分4例。联合用药19例（79.2%），单药5例；维持14例。初治11例：化疗1-4疗程；西达本胺+化疗1-3疗程。复发难治13例：之前化疗中位6疗程（2-15）；2例放疗；西达本胺+化疗1-3疗程。治疗方案：西达本胺+化疗18例；ICE11例（61.1%）；CHOP4例；VP/VIDP/GPD各1例；西达本胺单药治疗2例；维持2例。联合用药：西达本胺20mg，2次/周+2/3量化疗；单药治疗：西达本胺30mg，2次/周。总体评估3次。首次评估为服药后3个月：可评估病例24例；获益率83.3%（CR45.8%；PR33.3%；SD4.2%）。二次评估为服药后6个月：可评估病例21例（失访1例；剔除2例）；获益率57.1%（CR42.9%；PR9.5%；SD4.8%）。死亡3例（14.3%）：T淋母/PTCL-nos/非疾病死亡各1例。末次评估为.04：可评估病例21例（失访1例；剔除2例）；获益率38.1%（CR33.3%；SD4.8%）；死亡6例：疾病相关死亡5例；非疾病死亡1例。进一步对可评估的21例病人进行Kaplan-Meier生存分析：2年OS28.4%。其中7例获得CR、服药时间≥9月、病理类型为AITL/PTCL-nos的病人。2年OS50.1%。提示：获得CR、服药时间长、病理类型为AITL或PTCL-nos的病人，临床获益更好。

本文简单概述外周T细胞淋巴瘤的一般特性及治疗回顾；组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺抗肿瘤机制；总结分析了我院单中心应用西达本胺治疗T细胞淋巴瘤的临床疗效。结果提示与近期疗效、服药时间、病理类型密切相关。

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