徐兵教授滤泡性淋巴瘤治疗进展丨中华医学会
FL是一种常见的惰性淋巴瘤，在欧美国家，5年总生存（OS）率可达89%；在我国，5年OS率也可达80%以上。FL总体疗效较好，且死亡率呈现逐年下降趋势。徐兵教授本次主要针对初诊FL、复发/难治FL治疗等问题进行了阐述。
初诊FL治疗策略
早期FL的治疗选择
徐兵教授表示，不同分期FL患者的治疗目标有所不同，分层治疗尤为重要。早期FL患者（占比约为5%-10%）的治疗目标为“治愈”，目前临床上仍以放疗为主。研究显示，受累野放疗联合CD20单抗可以进一步提高疗效，降低复发率。年新版NCCN指南新增了一些治疗方案，新指南指出对腹腔内或肠系膜大包块不适合放疗的局限期患者，可以使用免疫化疗。
晚期FL的治疗选择
对于晚期FL患者（占比约为90%-95%），如有治疗指征，则个体化选择治疗方案；如无治疗指征，则静待观察，定期随访。个体化治疗方案包括BR方案（利妥昔单抗联合苯达莫司汀）、R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）、R-CVP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱和强的松）或无化疗方案R2（利妥昔单抗+来那度胺），继而序贯维持治疗。徐兵教授表示，各一线方案之间并不具有改善OS的差异，不同临床医生可能根据不同临床情况以及患者意愿选择治疗方案。另外，对于FL3b期患者，临床上参照弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗策略。
01奥妥珠单抗vs利妥昔单抗GALLIUM研究对比了新一代CD20单抗奥妥珠单抗（G）联合化疗和传统的利妥昔单抗（R）联合化疗，在既往未接受过治疗的CD20阳性FL患者中的疗效。结果显示，相比于R-化疗方案，G-化疗方案化疗使FL患者的进展、复发和死亡风险下降了34％，使24个月内疾病进展（POD24）事件的相对风险下降了46％；安全性方面两种方案无显著差异。此外，中国亚组患者的结果与整体患者的结果一致。徐兵教授表示，G-化疗是全球首个在一线FL治疗中超越R-化疗的方案。目前NCCN指南、CSCO指南均已将奥妥珠单抗联合化疗方案纳入FL的一线治疗推荐。
02BR方案vsR-CHOP方案STiL-1研究和Bright研究均表明BR方案优于R-CHOP方案（p值分别为0.和0.），此外，GALLIUM研究也表明，BR方案的完全代谢缓解（CMR）率优于R-CHOP方案，且BR方案≥3级不良事件（AE）的发生率低于R-CHOP方案。但在年Blood杂志发表的一项研究显示，对于初诊高SUV的FL患者，R-CHOP治疗方案显著优于BR方案。
03R2vsR-chemo（R-CHOP、BR、R-CVP）RELEVANCE研究（R2vsR-chemo）结果显示，R2与R-chemo方案相比，无进展生存期（PFS）及OS无显著差异。亚组分析显示，R2的疗效相似于R-CHOP方案，劣于BR方案，优于R-CVP方案。年最新的一项数据表明，R2一线治疗FL的8年PFS率为65%，8年OS率为98%，24个月内疾病进展（POD24）率为13%，此研究的长期随访数据证明“chemo-free”方案可以与“R-chemo”方案取得相似的疗效。
04“再优化”治疗方案探索临床上对于一线治疗方案也进行一些“再优化”方案的探索。研究显示，BR联合硼替佐米或来那度胺方案并不改善FL患者的生存率，此外，R2方案联合伊沙佐米与单独R2方案相比也没有明显改善FL患者的生存状况。
奥妥珠单抗联合来那度胺一线治疗FL的2期研究结果较为亮眼，结果显示，总体缓解率（ORR）达96%，完全缓解（CR）率达94%，2年PFS率达90%以上，仅有6%的患者发生POD24，徐兵教授表示期待其3期研究结果。
复发/难治FL治疗策略
徐兵教授强调，对于复发/难治FL患者，启动治疗前的评估尤为重要，包括重取活检排除转化情况、评估患者一般情况和疾病状态、了解既往接受治疗方案和缓解情况，根据不同情况选择个体化治疗策略。
对于既往未接受化疗的患者，可选择BR方案和R-CHOP方案；对于既往接受BR方案治疗的患者，最常见的替换方案为R-CHOP，但目前尚无临床证据提示其有效性，徐兵教授表示对于复发时间2年的患者，可以考虑重复BR方案；对于既往接受过R-CHOP治疗且对利妥昔单抗耐药的患者，可选择奥妥珠单抗进行治疗。奥妥珠单抗联合来那度胺（Glen方案）用于复发/难治FL患者的1/2期研究结果显示，中位随访17.7月，ORR达%，CR率达75%，2年PFS率达74%，徐兵教授表示该方案值得期待。
随后，徐兵教授介绍了复发/难治FL的靶向治疗药物进展，针对复发/难治FL的靶向药物众多，主要包括EZH2抑制剂（Tazemetostat）、PI3K抑制剂（Parsaclisib、Umbralisib）、cereblon调节剂（Avadomide）、BCL-2抑制剂（维奈克拉）、双特异性抗体（Mosunetuzumab）、CAR-T细胞治疗等。在柳叶刀杂志上发表的一项研究显示，Tazemetostat单药可以有效治疗多线治疗后复发的FL（1-3b）患者，该研究共纳入99例既往接受≥2线系统性治疗的患者，其中EZH2突变型45例、EZH2野生型54例。结果显示，EZH2突变型组ORR达69%，CR率达13%，中位PFS为13.8个月；EZH2野生型组ORR达到35%，CR率达4%，中位PFS为11.1个月。简而言之，无论EZH2是否突变，使用EZH2抑制剂均能达到较好的PFS。因此NCCN指南推荐：针对EZH2突变阳性，且接受过2线以上治疗的难治复发FL患者，可考虑使用EZH2抑制剂；而EZH2突变阴性，但无其它替代治疗选择的患者，也可选择使用EZH2抑制剂。目前，Tazemetostat联合利妥昔单抗治疗复发/难治FL患者的研究正在进行中。
此外，Umbralisib、Avadomide、维奈克拉、Mosunetuzumab等药物在复发/难治FL患者中也发挥了出色的作用。徐兵教授表示，靶向治疗仍是目前难治复发性FL的研究热点，随着研究的深入，将来有望根据患者的不同遗传学特征，选用个体化治疗方案。
年ASH更新了关于CAR-T细胞治疗难治复发性FL的相关数据，Tisagenlecleuc和Axi-Cel均表现出良好的治疗效果。徐兵教授表示，CAR-T细胞治疗在复发/难治FL患者中显示出高缓解率且安全性可控，即使是CAR-T细胞治疗后复发人群，再次CAR-T细胞治疗仍可使患者获益，值得临床进一步