犬乳腺肿瘤CanineMammary
犬乳腺肿瘤：
1.在未绝育的母犬中是最常见的肿瘤。
2.性激素/发情会影响发病率。
3.没有已知的相关肿瘤突变。
4.分期和组织学分级与预后相关。
5.不到50％的肿瘤是恶性的；四分之一或更少（向肺）转移。
6.可以选择手术进行治疗。
●流行病学与发病机制
犬乳腺肿瘤（CMT）被认为是母犬最常见的肿瘤。在欧洲，它们仍然是母犬最常见的肿瘤之一，因为早期进行绝育手术并不常见。据报道，在欧洲CMT潜在的终生发病风险大于50%发展中的CMT。CMT在美国很少见，大多数犬在出生后的第一年就接受了绝育。公犬很少受到乳腺肿瘤的影响，如果发生乳腺肿瘤，在组织学和临床上都是良性的。年龄是影响CMT发展的几个无可争议的因素之一。6岁以前很少见CMT，常见于10-14岁的犬。
性激素和绝育对肿瘤发生和早期癌变的影响已被普遍接受，但手术时机的影响仍存在争议。一项早期的研究表明，在第一次发情前进行卵巢子宫摘除比正常犬的肿瘤风险降低倍，而在第二次发情后进行卵巢子宫切除术则没有效果。几项研究和META分析对这个简单的模型提出了质疑，发现年龄对肿瘤风险没有影响。换言之，在以后的生活中绝育也可以降低患肿瘤的风险。使用黄体酮衍生物抑制发情也会增加肿瘤风险，因此，如果可以选择绝育，则不建议使用。与人类不同，在人类中怀孕和哺乳都被认为可以降低患乳腺癌的风险，而在犬中，妊娠次数和发情很可能对肿瘤的发展没有影响。性激素对CMT进展的影响尚不确定。所有正常乳腺上皮细胞和良性乳腺肿瘤的大部分上皮肿瘤细胞均表达雌激素和孕激素受体。相反，犬的恶性乳腺肿瘤（及其转移瘤）大多不表达受体。这意味着它们很可能独立于外界激素刺激，而在肿瘤诊断时进行绝育可能不是有效的治疗方法。品种易感性可能对CMT的发展影响较小。
CMT分子发病机制是一个持续更新的研究领域。CMT癌变的发生通常被认为具有从异常增生到腺瘤再到恶性肿瘤的发展过程。假设主要基于两个观察结果。首先是恶性肿瘤平均直径更大。第二是良性和恶性肿瘤细胞同时存在于恶性肿瘤中。但是，很难在分子水平上证明这一点。这需要观察肿瘤的原位生长，但在理论上是不成立的。迄今为止，尚未发现与生物学相关的肿瘤诱导突变或信号级联反应。
一个主要的研究重点是寻找与女性遗传性乳腺癌相关的BRCA基因（DNA修复基因）的自发或遗传突变。尽管提示甚微，但在犬中BRCA的基因序列与CMT的临床转归或恶性行为之间并没有很强的相关性。更复杂的与恶性肿瘤相关的RNA和蛋白质表达模式的研究正在进行中，并且总体上希望较大。不幸的是，到目前为止，该研究尚未转化为具有预后相关性或对治疗选择具有预测价值的应用型诊断检测方法。
●临床表现
在尾部的乳腺腺体中，由于乳腺组织含量较高因此CMT的发生率较高（图5.1）。原发性和多发性肿瘤很常见。指相同或不同组织学类型的几种肿瘤在同一腺体复合物中同时并独立地发展。例如，两种腺体复合物可以独立地发展为腺癌，或者一种腺体复合物可以发展为腺癌，而另一种可以发展为腺瘤。除高度恶性的炎性乳腺癌外，通过触诊原发性肿瘤通常无法评估恶性程度。这些肿瘤类似于严重的乳腺炎，表现为腺体发热、红斑和水肿。
图5.1犬溃疡性恶性乳腺肿瘤
其特征为受影响的乳腺复合体、周围组织和后肢明显变硬。这种硬度是典型的肿瘤，而不是单纯的炎症过程。对于非炎性癌，可能快速生长，直径大于5厘米，溃疡，以及相关的局部淋巴结肿胀，但不是明确的恶性肿瘤迹象。目前根据修改版的WHO系统进行临床分期。
终末期CMT的特征是淋巴结扩散并累及区域淋巴结，或可能直接通过血液扩散并发展为多发性肺转移（图5.2）。只有不到10%的转移性肿瘤转移到其他器官。因此，侧位和背位胸片是术前排除肺转移的标准检查方法。全血细胞计数，临床化学和尿液分析通常是正常的，但患有炎性癌症的犬中可能存在弥散性血管内凝血（DIC）。对于这种肿瘤类型，尚无副肿瘤综合征。
图5.2犬乳腺肿瘤的肺转移（黑色箭头）
●细胞学和组织病理学
CMT诊断的特异性和敏感性低。由于明显的肿瘤内异质性，不足以进行肿瘤分级。但在某些情况下，细胞学检查可能有助于将乳腺肿瘤与乳腺区域的其他肿瘤（例如肥大细胞肿瘤或淋巴瘤）区分开。Figs.5.3-5.4
图5.3低恶性犬乳腺肿瘤x
中度多形性上皮细胞，中度细胞大小不等，细胞核大小不等以及核质比变化
图5.3间质性乳腺癌x
高度多形性上皮细胞，具有明显的细胞大小不等，细胞核大小不等和核质比变化，多个突出核仁（蓝色箭头）和中性粒细胞的恶性细胞吞噬相（红色箭头）。
采用切除活检的组织病理学分析是CMT诊断和分级的权威方法。CMT的分类非常复杂，具有40多种组织学定义的肿瘤亚型。不幸的是，这种复杂的分类并不基于特定的临床症状或针对治疗方案的建议，甚至与之不相关。
严格意义上讲，CMT是乳腺上皮细胞的肿瘤，是（恶性）癌或（良性）腺瘤。复杂腺瘤和癌伴有肺泡周围肌上皮细胞的同时增殖。常见的良性混合肿瘤包含肿瘤上皮成分，并伴有非肿瘤性软骨和骨。在组织学上，通常少于50％的肿瘤是恶性的。
后续研究表明，手术切除的组织学上定义为腺癌的犬中，不到50％的肿瘤发生了转移或复发。已经开发了一种用于乳腺癌的三级分级系统，以改善和标准化组织病理学诊断的预后价值（表5.2）。建议提交相应的区域淋巴结，因为它可以提高转移潜能的预后准确性。
炎性乳腺癌很少见，但它们是犬中最具侵略性的乳腺肿瘤。它们的特征是在宏观上类似于急性乳腺炎，表现为水肿，坚硬，红斑和疼痛。组织学上，炎性癌缺乏明显的肿块。它们由真皮淋巴管中单个或小群肿瘤细胞聚集组成。远处器官转移通常出现在肿瘤诊断时。可能存在由原发性实体瘤发展而来的继发性炎性乳腺癌。
●治疗
手术仍然是患有乳腺肿瘤的狗的标准治疗方法。结节切除，局部乳腺切除或乳腺全切是治疗的选择，目前仍在争论。
小结节（1cm），建议结节切除，在大多数情况下是良性的。结节应清除至2cm以确保完全切除。如果结节在组织病理学上是恶性的，则建议对整个腺体进行更广泛的第二次切除。
局部乳腺切除的想法是基于以下发现：乳腺1–3的淋巴系统引流到颅骨胸骨和轴向淋巴结，而乳腺4和5的淋巴管引流到浅表腹股沟。由于这些淋巴管沟通，应将整个腺体1-3和/或腺体4和5移除。还应切除区域淋巴结，并进行原发肿瘤转移潜力的组织病理学分析。
单侧乃至双侧乳腺切除涉及全部五个乳腺的切除。乳腺全切对于生存优势尚有争议。该过程导致伤口较大，术后延迟伤口愈合的风险增加。但是，由于上面讨论的原发性犬肿瘤的多样性，可能需要进行乳腺全切。仅建议对具有下垂乳腺的犬进行双侧乳腺切除术，这样可以实现无张力的伤口闭合。
化学疗法不是CMT的治疗选择。所测试的大多数方案都是剧毒性的，并且对疾病的结果没有影响。相反，对多种抗癌药物进行的一些体外研究表明对乳腺肿瘤细胞的增殖和细胞死亡有影响，但缺乏体内试验证实。
尚不清楚放疗或使用他莫昔芬（tamoxifen）等雌激素调节剂进行激素治疗对CMT的作用。为数不多的研究怀疑它们的有效性。卵巢子宫切除术和乳腺切除作为辅助治疗已被反复讨论，但对生存率的影响尚未得到证实。
●预后因素和标志物
肿瘤分期和分级是CMT的重要预后因素（表5.1和5.2）。肿瘤大小和淋巴结转移也可以用作独立的预后指标（表5.3）。免疫组化显示，CMT中雌激素和孕激素受体的表达不足表明其表型更加恶性，预后也较差。由于大多数CMT中缺乏表达激素受体，因此与人类乳腺癌相比，在CMT诊断中没有常规分析受体表达。在人类乳腺癌样本中通常分析的另一种受体是HER2，即人类上皮生长因子受体2。免疫组织化学检测CMT中HER2表达的相关性尚不清楚。
寻找CMT生物标志物的最新方法是检测外周血中循环肿瘤细胞（CTC）的mRNA。已经发现CTC与原发性肿瘤的转移行为之间存在很强的相关性。
●目前的研究趋势
目前对CMT的研究主要集中于癌症干细胞的鉴定和表征，有效抗癌药物的鉴定以及寻找预后的mRNA和蛋白质表达模式。多项研究已使用OCT4和Nanog等表面标记物鉴定出了乳腺癌干细胞，并证实了其卓越的化学抗性和对放射疗法的抵抗力。几种不相关的潜在化学治疗剂，例如透明质酸合成抑制剂4-甲基伞形酮；COX2抑制剂塞来昔布；非甾体抗炎药托芬那酸，吡罗昔康和德拉可昔布；溶瘤痘苗病毒已在体内成功测试，目前正在等待临床批准。最后，利用昂贵而复杂的微阵列和蛋白质组学技术，鉴定了复杂的RNA和蛋白质表达模式，以敏感而特异地鉴别CMT的良性和恶性。但是，这些表达方式尚未转化为更便宜且易于使用的诊断检测方法。
Reference：
《VeterinaryOncologyAShortTextbook》
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