EHA2014原发纵隔淋巴瘤研究进展
作者：庞一帆王晶克晓燕
第19届欧洲血液学会年会关于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)主要介绍了3种少见亚型：原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、原发睾丸淋巴瘤（PTL）和原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）。本文主要介绍PMBCL的新进展。PMBCL在WHO分类中是一种相对少见的临床病理类型，有着特殊的流行病学、形态学、免疫表型及临床特征。PMBCL占非霍奇金淋巴瘤（NHL)的2%~4%、占DLBCL的6%~10%，年轻（中位年龄35~40岁）女性为主；它起源于纵隔，常表现出局部侵袭、迅速进展的临床特征。目前未发现特定的遗传或环境危险。
1、病理和生物学特征
PMBCL的病理诊断需结合形态学、免疫表型、细胞遗传学和临床特征，并应鉴别经典型霍奇金淋巴瘤（cHL)、纵隔灰区淋巴瘤（MGZL）和其他结性DLBCL亚型。光学显微镜下，HE染色的肿瘤组织可见肺泡样纤维分隔，纤维环绕的肿瘤细胞呈多形性，胞质多而清亮，胞核分叶，有明显的嗜酸性核仁，有时可见Reed-Sternberg样细胞。PMBCL通常不表达胞膜和胞质Ig，表达其他B细胞相关抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79a和PAX5。CD30+常见（约80%），但与cHL和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）相比，染色较弱且不均匀，CD15+偶见。其他常表达的抗原有IRF4(75%)、bcl-2(55%~80%)、CD23(70%)、bcl-6(45%~%)，CD10通常阴性（阳性率8%~31%）。因2号染色体MAL基因高表达，故MAL蛋白阳性；它参与膜信号转导，可能与发病有关。此外，PMBCL尚表达BOB1、PU1、OCT2、核REL，共表达TRAF1。
2、鉴别诊断
PMBCL主要与cHL和DLBCL相鉴别。cHL较PMBCL有更丰富的中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞浸润；cHL表达CD15，但其他B细胞抗原、MAL蛋白表达较少见。少数同时存在二者特点的肿瘤可被定义为“未分化B细胞淋巴瘤-DLBCL和cHL中间型”或MGZL，具有比PMBCL更大的肿瘤细胞和多种形态组分，有些区域有cHL样的陷窝和Reed-Sternberg细胞，有些区域更像DLBCL；肿瘤细胞常常表达CD45，表达cHL标志如CD30、CD15，其他B细胞抗原如CD20和CD79a常为阳性或强酑性，PAX-5、OCT2、BOB1等转录因子也很常见。
PMBCL与结性DLBCL非特指型（DLBCL-NOS)的鉴别更加困难。受限于活组织检查条件，光学显微镜下PMBCL特征常被遗漏。CD23表达通常只见于PMBCLK细胞遗传学分析虽有助于鉴别，但难以推广。
3、分子生物学特征
通过比较基因组杂交技术（CGH）等方法可识别PMBCL的分子生物学异常。常见的如9号染色体短臂（9p）及其上的REL、JAK2扩增，p53突变、bcl-2和MAL过表达。IgVH和bcl-6突变、bcl-6和MUM1/IRF4高表达有力地促进了已通过亲和力成熟、准备离开生发中心（GC）的胸腺B细胞恶变成PMBCL。通常不表达于GC的PIM-1、PAX-5、RhoH/TTF和c-myc突变提示PMBCL和其他DLBCL发病机制相似。基因表达谱（GEP）分析表明PMBCL和cHL更相似，两者都具备NF-κB构成性活化，但PMBCL保留了B细胞转录程序，表达bcl-6、Syk、BLNK、PCL-α2、TP37L，有别于Reed-Sternberg细胞。
PMBCL细胞必须躲避胸腺微环境（如胸腺T细胞）的免疫监视，所以积累了许多有助于阻止T细胞活化、避免T细胞识别、减少MHCII类分子表达的基因突变。约40%的病例涉及CIITA(—种MHCII类分子的反式激活因子）的染色体移位，造成CIITA失活，并通过显性抑制作用阻断MHCII类分子表达，这可能是免疫逃逸机制之一。有些病例可见CIITA与PD-L1或PD-L2融合，表达细胞表面蛋白，功能性抑制T细胞活化。具有C!TA重组的病例生存时间显著缩短，有潜在的临床研究价值。
4、临床表现
PMBCL—般表现为前纵隔大肿块（直径10cm）和局部压迫症状，如呼吸困难、咳嗽、吞咽困难。上腔静脉阻塞综合征发生率接近50%，表现为胸壁和颈部静脉怒张、颜面水肿、结膜水肿，有时产生上肢水肿和乳房水肿。因起病早期即可出现明显压迫症状，所以PMBCL患者就诊时80%为I或II期。纵隔肿块可浸润肺、胸壁、胸膜和心包，1/3合并胸腔或心包积液。喉返神经受累表现为声音嘶哑。远处淋巴结转移相对少见，仅少数病例就诊时锁骨上淋巴结转移。结外侵犯常见，多侵及肾、肾上腺、肝脏、卵巢和中枢神经系统。系统性症状如发热、体质量下降并不常见，骨髓受累在初诊时亦较少见。约2/3患者初诊时乳酸脱氢酶（LDH）升高。MGZL虽有相似的临床表现，但更常见于青年男性，并且结外侵犯和B症状更显著。
5、肿瘤分期和预后分析
PMBCL的全面分期包括准确全面的查体和化验、全身CT检查和骨髓活组织检查。18F-去氧葡萄糖正电子发射型计算机断层扫描显像（18FDG-PET）在评估疾病范围、治疗反应等方面有良好的应用前景。因患者年轻、肿瘤局限，其国际预后指数（IPI）分值通常较低；年龄调整的IPI亦不能很好地反映预后。相邻结外器官（如肺）受累的分期不统一，有时为IV期，有时为IIE期，导致研究结果偏差。加拿大BCCA的一项研究表明，LDH超过正常上限2倍、年龄40岁、功能状态评分2分的患者生存率较低。国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）的研究证男性、较差的功能状态和肿瘤分期较晚是显著的预后不良因素。
6、治疗
PMBC的一线治疗至关重要。初治完全缓解（CR）、减少复发、难治患者是治疗目标，同时要减少远期不良反应，改善年轻患者的生活质量。目前争论的焦点是初治方案的选择、强化疗-自体造血干细胞移植（ASCT）的应用，以及纵隔巩固放疗的价值。
利妥昔单抗上市前，多数研究发现强化疗方案如V/MACOP-B等比CHOP/CHOP样方案疗效更佳。最大规模的是IELSG对例初治PMBCL病例进行的研究。其中，M/VACOP-B例、ProMACECytaBOM39例，其余经CHOP/CHOP样方案化疗。尽管两组的CR率相似，强化疗组3年复发率显著降低（12%比23%，P=0.02），10年总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率显著提高，分别为71%和44%（P=0.）、67%和33%（P=0.）。英国哥伦比亚癌症机构（BCCA）的回顾性分析入组例PMBCL，依照不同时期的指南选择治疗，~年为MACOP-B或VACOP-B方案，~年为CHOP方案，之后为R-CHOP方案。总体5年OS率为75%，MACOP-B或VACOP-B组为87%，显著高于CHOP组的71%（P=0.），但多因素分析未发现两种治疗对预后的差异有统计学意义，而R-CHOP与强化疗方案治疗效果差异无统计学意义。利妥昔单抗（商品名：美罗华）国际临床试验（MiNT)分析了例低危DLBCL（其中有87例PMBCL）患者的预后，由于PMBCL病例有限，两组OS差异无统计学意义（3年OS率分别为78%和89%；P=0.16）。以色列的一个小样本研究发现，R-CHOP比CHOP方案有更高的PFS率，但R-M/VACOP-B与R-CHOP方案的PFS率差异无统计学意义（分别为84%和74%；P=0.44)。在意大利一项回顾性研究中，45例初治PMBCL患者由V/MACOP-B、利妥昔单抗和纵隔放疗联合治疗，相应的5年OS率和无复发生存（RFS）率分别为80%和88%，与既往单用V/MACOP-B的研究结果相比，差异无统计学意义。
总的来说，R-CHOP方案是目前PMBCL和其他DLBCL的最常用方案。最近，美国国家癌症研究所（NCI）发表的一项非随机II期临床试验中，入组51例PMBCL患者经剂量调整的EPOCH-R（DA-EPOCH-R）方案治疗，3年无事件生存（EFS）率和OS率分别达93%和97%，其中仅有2例接受放疗。然而，由于时间跨度大，患者选择性强，这项令人振奋的研究结果尚需更大规模的试验证实。
7、PET在评估初始治疗反应中的作用
PMBCL含大量纤维成分，在治疗后常常有残余的纵隔肿物。应用传统的横断面扫描很难将纤维组织和存活的淋巴瘤组织区分开来，而功能成像，如PET-CT，可区别活跃肿瘤组织和纤维组分。在其他DLBCL中，PET-CT已成为评估预后和疗效的一项指标，然而它在PMBCL中意义尚不明确。
在美国MemorialSloan-Kettering肿瘤中心开展的回顾性研究中，54例PMBCL患者接受剂量密集型R-CHOP/ICE方案化疗，未应用纵隔放疗，化疗结束时PET-CT阴性者3年OS率和PFS率分别为88%和78%间。51例患者在治疗中期行PET-CT，其中24例（47%）异常，但与PFS无关。IELSG的前瞻性II期临床试验（IELSG26）入组例患者，例的PET-CT结果可经多维尔五分法分析，例（89%）患者接受了巩固性放疗。54例（47%）达完全代谢缓解（CMR），即PET完全阴性或18FDG摄取活性小于纵隔血池（MBP）（1~2分）。剩余的61例（53%）中27例（23%）摄取量在MBP和肝脏之间（3分），另34例（30%）大于肝脏（4~5分）。CMR较非CMR有更高的5年PFS率（98%和82%；P=0.）和OS率（%和91%；P=0.），3分者亦未见复发；故肝脏摄取对高危和低危组区分更有意义，4~5分的高危组和3分以下的低危组5年PFS率分别为68%和99%（P0.），5年OS率分别为83%和%（P=0.）。尽管治疗后PET-CT得到的CMR率较低（47%），阳性预测值（PPV）很低（18%），但超过90%的患者达到5年生存和PFS（例接受巩固放疗）。IELSG26研究根据指南评估了例患者中例的基线PET特征，包括标准摄取值（SUV）、肿瘤代谢体积（MTV）、病灶总糖酵解（TLG）。低TLG组和高TLG组的5年OS率分别为%和80%（P=0.），PFS率分别为97%和64%（P0.）。基线TLG值可能是重要的PMBCL预后因素，值得后续研究。
在DA-EPOCH-R试验中，50%患者PET阳性，即治疗后肿瘤FDG摄取超过MBP，但18例未接受巩固放疗者仅有3例进展。所有复发患者SUV均超过5，所以作者认为应用该方案的患者无需接受放疗。
上述的数据说明，虽然临床已将PET-CT阴性作为降阶梯治疗的依据，但它的假阳性率较高，与利妥昔单抗诱发的或胸腺自身的炎症反应有关。肿瘤部位局限、患者年轻造成FDG摄取增加，降低PPV和特异性。延长治疗和评估的时间间隔虽有助于假阳性率降低，但可能延误放疗。
8、纵隔巩固放疗的意义
纵隔放疗是PMBCL治疗中最有争议的话题。放疗的远期不良反应如二次肿瘤（尤其乳腺癌）、冠心病等限制了它在年轻患者中的广泛应用；但不放疗可能增加复发率。上述疗效较好的临床试验多数将放疗纳入一线方案，但另一些研究并未发现放疗的优势。然而，在BCCA组35例PET阴性、未行放疗患者中有6例复发（4例为纵隔复发），说明仍有少数PET阴性患者可能从放疗中获益。
9、初次缓解后的高剂量方案和ASCT
高剂量方案续以ASCT作为PMBCL初次缓解后的强化方案尚无有力证据支持。有少数患者对一线治疗方案反应不佳，这组患者预后较差，值得试验性应用更强的二线化疗方案，并行清髓ASCT，并应局部放疗。
10、复发疾病的治疗
初治缓解的PMBCL复发率较其他DLBCL低，这可能与肿瘤分期早、发病年龄小或其生物学特性有关。多数复发见于治疗结束后1年内，罕见于2年后。结外复发常见，尤其是肾和肾上腺，但中枢神经系统复发少见。复发后的治疗方法与其他DLBCL相似，分为再诱导缓解（应用无交叉耐药的化疗药）和高剂量方案-ASCT巩固阶段，后者适用于疗效良好并且适合移植的患者。总体预后极差，利妥昔单抗虽有效地降低了复发率，但治疗后复发者更加难以治疗。
11、展望
目前关于PMBCL诊治尚需研究的问题有：（1）强化疗方案如DA-EPOCH-R的意义；（2）纵隔放疗在巩固治疗中的价值；（3）PET-CT如何指导纵隔放疗的抉择。大规模多中心临床研究有望指导患者的个体化治疗。
来源：白血病·淋巴瘤