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鼻型结外NKT细胞淋巴瘤治疗的研究进展

医脉通导读

结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKTL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤。ENKTL目前尚无标准治疗方案，局限期患者可考虑单纯放疗或放化疗联合治疗，多药联合化疗为晚期患者主要治疗手段，以蒽环类药物为主的传统化疗方案对ENKTL的疗效欠佳。近年，一些新的治疗方案在ENKTL中显示出一定的疗效，文章就ENKTL治疗的进展进行综述。

在我国，ENKTL占非霍奇金淋巴瘤的12.0%~17.1%。ENKTL好发于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、口咽和喉头；鼻外最常受累或转移的部位包括皮肤、睾丸和胃肠道。多数患者诊断时为临床ⅠE或ⅡE期，肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织，较少有远处结外器官受侵。国际T细胞淋巴瘤项目的研究结果显示，鼻ENKTL患者的5年总生存（OS）率为42%，而鼻外ENKTL、侵袭性或未分类的NK细胞白血病患者的5年OS率仅为9%。局限期ENKTL患者5年OS率可达70%以上，而晚期患者5年OS率不足40%。由于ENKTL是少见的恶性肿瘤，目前研究主要为回顾性分析或小样本的前瞻性临床试验。

局限期ENKTL

1.单纯放疗

放疗在局限期（ⅠE~ⅡE期）ENKTL的治疗中至关重要。研究表明，50Gy左右单纯放疗治疗局限期ENKTL的客观缓解率（ORR）为77%~%，完全缓解（CR）率为52%~%。Li等报道ⅠE/ⅡE期ENKTL单纯放疗5年OS率及无进展生存（PFS）率分别为66%和61%。一项针对例局限期ENKTL的多中心回顾性研究中，单纯放疗治疗局限期患者的5年OS率为69.6%，而局限期低危患者行单纯放疗5年OS率可达86.9%，放疗联合化疗并未使低危患者进一步获益，因此局限期低危患者可考虑单纯放疗。对于局限期高危患者，放疗后序贯化疗、化疗后序贯放疗及单纯放疗的5年OS率分别为72.2%、58.3%、59.6%，该研究建议高危患者行放疗后序贯化疗，预后因素包括分期、年龄、体能状态、乳酸脱氢酶水平及原发肿瘤鼻旁侵犯情况。

单纯放疗在局限期ENKTL中疗效确切，但其全身复发率高达25%~40%。分期及鼻旁侵犯是影响治疗的重要因素，对于ⅡE期及鼻旁侵犯的ENKTL患者，放疗联合化疗更为重要。

2.序贯化放疗

对于局限期ENKTL，CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）化疗序贯受累野放疗疗效欠佳。一项回顾性研究采用4个周期CHOP方案化疗序贯45Gy放疗治疗ⅠE/ⅡE期ENKTL，CR率为58%，3年OS率为59%。剂量增强的CHOP方案联合受累野放疗也未提高局限期ENKTL疗效，剂量增强的CHOP方案化疗后的CR率为53%，联合放疗后CR率提高至76%，3年OS率为67%。其他研究结果亦表明CHOP样方案化疗联合放疗在局限期ENKTL中疗效有限。这可能与NK肿瘤细胞高表达P糖蛋白，从而对蒽环类药物产生耐药性相关。

近年，基于左旋门冬酰胺酶的化疗方案提高了ENKTL疗效。一项Ⅱ期临床研究在26例新诊断ⅠE/ⅡE期ENKTL患者中采用2个和（或）3个周期LVP方案（左旋门冬酰胺酶+长春新碱+泼尼松）化疗后放疗，再行LVP方案化疗，结果ORR为88.5%，CR率为81.0%；中位随访27个月，2年PFS率和OS率分别为81.0%和88.5%；3级白细胞减少发生率为7.7%，最常见的3级非血液学毒性为放疗相关黏膜炎（23.1%），未见4级不良反应。另一项Ⅱ期研究评估了GELOX方案（吉西他滨+奥沙利铂+左旋门冬酰胺酶）化疗继以受累野放疗对27例新诊断ⅠE/ⅡE期ENKTL患者的疗效，该方案具体为至少2个周期GELOX方案化疗后56Gy受累野放疗，再继续接受2~4个周期GELOX方案化疗，结果ORR为96.3%，CR率为74.1%，2年PFS率和OS率均为86.0%；3~4级白细胞减少和血小板减少的发生率分别为33.3%及29.6%，最常见的3~4级非血液学毒性为食欲降低及纤维蛋白原降低，发生率均为14.8%。国内有研究比较GELOX方案化疗联合放疗与EPOCH方案（依托泊苷+长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松）联合放疗作为一线方案治疗ⅠE/ⅡE期ENKTL患者的疗效，GELOX方案（40例）与EPOCH方案（53例）治疗的ORR分别为87.5%及67.9%，CR率分别为70.0%及41.5%，5年PFS率分别为79.0%及46.5%，5年OS率分别为78.9%及50.4%；表明GELOX方案疗效优于EPOCH方案，且GELOX方案较EPOCH方案毒性更低。

上述研究表明基于左旋门冬酰胺酶的方案化疗序贯放疗对于局限期ENKTL具有较好的疗效及安全性。Yang等回顾性分析表明放疗后序贯化疗显著优于化疗后序贯放疗，但该研究中81%的患者接受传统的CHOP方案或CHOP样方案化疗，仅19%的患者采用含左旋门冬酰胺酶或吉西他滨的新方案化疗，且联合化疗新方案亦不统一，放疗后序贯化疗与化疗后序贯放疗疗效对比有待于进一步研究。目前，国内正在进行IPGDP方案（异环磷酰胺+培门冬酶+吉西他滨+顺铂+地塞米松）化疗序贯放疗对比放疗序贯IPGDP方案化疗治疗局限期ENKTL的前瞻性多中心临床研究，进一步探索合理的放化疗顺序及安全有效的化疗方案。

3.同步化放疗

对于局限期ENKTL，目前有研究显示同步化放疗是一种可行且有效的治疗。日本一项研究对33例ⅠE/ⅡE期ENKTL患者采用同步化放疗，具体方案为50Gy放疗和3个周期DeVIC方案（地塞米松+依托泊苷+异环磷酰胺+卡铂）化疗，其中6例患者接受放疗及%剂量的DeVIC方案化疗，27例接受放疗及2/3剂量的DeVIC方案化疗；结果在26例可评价疗效的患者中，ORR为81%，CR率为77%；全部33例患者中，3~4级白细胞减少及中性粒细胞减少的发生率分别为97%和91%，最常见的3~4级非血液学毒性为放疗相关黏膜炎（36%），不良反应较重。该研究中位随访68个月，全部33例患者5年PFS和OS率分别为67%和73%。韩国一项Ⅱ期临床研究也报告了同步化放疗的疗效，30例ⅠE/ⅡE期鼻型ENKTL患者接受顺铂化疗和40.0~52.8Gy同步放疗，继以3个周期的VIPD方案（依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂+地塞米松）化疗。初始化放疗后，ORR为%，CR率为73%；经VIPD化疗后，CR率提高至80%，预期3年PFS率和OS率分别为85.19%和86.28%；同步化放疗中，仅1例患者发生3级恶心，未见其他3级以上不良反应；而VIPD方案化疗3级以上白细胞减少及中性粒细胞减少性发热的发生率分别为46.7%及60.0%，2例患者因感染死亡。

有研究者推荐局限期ENKTL适合进行化疗者可行同步化放疗或序贯化放疗，不适合化疗者可行单纯放疗。国内多中心大样本回顾性研究提示，局限期低危患者行单纯放疗具有较好疗效，放化疗联合治疗并未使低危患者进一步获益，但该研究中接受新方案化疗的患者较少。对于伴高危疾病特征的局限期ENKTL患者，联合化放疗更为重要。

晚期或复发难治ENKTL

1.含左旋门冬酰胺酶的化疗方案

NK细胞肿瘤研究组的一项Ⅱ期临床研究表明，在新诊断的Ⅳ期、复发难治ENKTL患者中，2个周期SMILE方案（地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+依托泊苷）化疗后，ORR和CR率分别为79%和45%，1年PFS率和OS率分别为53%和55%；但该方案不良反应大，4级白细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少的发生率分别为76%、92%及40%。SMILE方案的严重不良反应限制了其在临床上的广泛应用。国内有研究比较改良的SMILE方案与CHOP方案在Ⅳ期、复发难治ENKTL患者中的疗效，ORR分别为70%和36%，而不良反应无明显差异。另有研究评估AspaMetDex方案（左旋门冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松）在复发难治ENKTL患者中的疗效，19例患者3个周期治疗后，ORR和CR率分别为78%和61%，中位PFS和OS均为1年；3~4级中性粒细胞减少及贫血发生率分别为42.1%及21.1%。

2.含吉西他滨的化疗方案

中医院采用DIMG（地塞米松+异环磷酰胺+甲氨蝶呤+吉西他滨）和GDP方案（吉西他滨+地塞米松+顺铂）治疗26例外周T细胞淋巴瘤患者，包括14例ENKTL患者，结果ENKTL患者ORR为85.8%，CR率为42.9%，全部患者2年PFS率及OS率分别为45.9%和63.7%。另一项该院的研究对19例Ⅰ~Ⅳ期ENKTL患者采用DIMG方案治疗，其中12例可行近期疗效评价，ORR为74%，CR率为41.7%；中性粒细胞减少及血小板减少的发生率分别为63.1%及42.1%。GDP等含吉西他滨的化疗方案在ENKTL中具有一定的疗效，患者耐受性较好。

3.含培门冬酶和吉西他滨的化疗方案

培门冬酶即左旋门冬酰胺酶聚乙二醇轭合物，是一种长效的新型门冬酰胺酶制剂。培门冬酶较左旋门冬酰胺酶在稳定性、溶解度、生物活性及免疫原性等方面得到改善。研究表明，P-GEMOX方案（吉西他滨+奥沙利铂+培门冬酶）对于晚期或复发难治ENKTL具有较好疗效和安全性，35例初治的Ⅲ~Ⅳ期或复发难治患者接受该方案治疗后ORR为80.0%，CR率为51.4%，3年PFS率及OS率分别为38.6%和64.7%。最常见的3级以上不良反应为白细胞减少（40%）、中性粒细胞减少（40%）及血小板减少（31.4%）。Zhou等在17例复发难治ENKTL中采用DDGP方案（吉西他滨+培门冬酶+顺铂+地塞米松）化疗，ORR为88.2%，CR率为52.9%，1年PFS率及OS率分别为64.7%和82.4%；3~4级中性粒细胞和血小板减少的发生率分别为52.9%和35.3%。

造血干细胞移植

造血干细胞移植是治疗非霍奇金淋巴瘤的常用方法，在ENKTL中也有报道。Lee等分析了47例ENKTL患者进行自体造血干细胞移植的疗效，并与例非造血干细胞移植治疗患者作历史对照研究，结果两组患者5年OS率分别为56.2%和47.6%；而CR患者移植与非移植治疗5年OS率分别为87.3%及67.8%，认为CR患者及高危险因素患者能从自体造血干细胞移植中获益。异基因造血干细胞移植的优势是移植物抗肿瘤效应，但其治疗相关死亡风险高。Murashige等对28例NK细胞肿瘤患者行异基因造血干细胞移植，其中22例为ENKTL，所有患者均为多线治疗后复发，2年PFS率和OS率分别为34%和40%。因目前多为小样本回顾性研究，造血干细胞移植的疗效需要进一步研究。

展望

ENKTL目前仍没有标准的治疗方法，含蒽环类药物的传统化疗方案疗效不够理想。放疗在局限期ENKTL治疗中疗效突出，对局限期ENKTL患者可根据患者情况考虑单纯放疗、序贯化放疗或同步化放疗。含左旋门冬酰胺酶或培门冬酶的化疗方案在晚期或复发难治ENKTL中具有一定疗效，可与吉西他滨等药物联合化疗。随着对ENKTL病因、发病机制、新药物及化疗方案的进一步探索，可能为ENKTL患者提供更加有效的治疗，进而降低疾病的病死率，延长生存期。

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