ASHEducation侵袭性T细胞

T细胞淋巴瘤（TCLs）同样是一群异质性肿瘤，疾病呈现惰性和侵袭性，年SEER数据库显示外围T细胞淋巴瘤（PTCLs）占所有非霍奇金淋巴瘤5%，袭性T细胞淋巴瘤主要类型如下：

外周T细胞淋巴瘤，非特指型

来源于TFH细胞的淋巴结淋巴瘤，包括AITL

间变大细胞淋巴瘤ALK+和ALK-

T细胞白血病/淋巴瘤

结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型

肠病相关T细胞淋巴瘤

肝脾T细胞淋巴瘤

原发皮肤CD8+侵袭性嗜表皮毒性T细胞淋巴瘤

乳腺假体植入相关间变性大细胞淋巴瘤

TCLs的诊断和分类对病理医生来说依然是一种挑战，原因在于肿瘤缺乏可靠的克隆性标记和特定的基因突变，同时诊断需要结合结外累及的具体部位和临床特性。

图：PTCL病理诊断流程

来源：北美PTCLStudyGroupProject

表：部分侵袭性T细胞淋巴瘤一线治疗选择

乳房植入物相关性ALCL是版分类中新增的一个ALK阴性ALCL暂定分类，表现为乳房植入物相关淋巴瘤，中位发生时间种植后10年。如果肿瘤细胞局限不侵犯纤维囊，可以手术及局部放疗，如果肿瘤细胞侵犯纤维囊，出现淋巴结侵犯和系统性播散，则需要联合化疗。

系统性间变大细胞淋巴瘤（ALCLs）是靶向药物联合化疗改善预后的典型，免疫表型%CD30阳性，成为ALCL非常好的治疗靶标。维布妥昔单抗（BV），作为一种CD30单抗ADC药物，可以特异性杀伤表达CD30的肿瘤细胞同时活化抗肿瘤免疫应答。

BV用于复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤患者一项II期研究的结果显示：ORR86%，CR57%，出现应答时间中位5.9周，出现CR时间中位11.9周，ALK+ALCL与ALK-ALCL患者CR率相似，5年PFS39%，5年OS60%。ECHELON-2研究是BV第一个随机对照研究，证实了BV联合化疗可以改善PTCL患者预后，同时耐受性良好。

大剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT)是否可以改善侵袭性T细胞淋巴瘤预后？年Lugano会议公布了GELTAMO/FIL多中心研究结果：对于PTCL患者首次治疗达CR后，接受或者未接受ASCT患者预后对比分析。

中位随访时间为73.9个月，移植组和对照组之间的生存率没有显著差异，然而在排除ALK+ALCL病例后，接受ASCT的患者的5年PFS（65%vs44%，p=0.）和OS（74%vs65%，p=0.）明显提高。Cox多变量分析显示，ASCT为患者PFS带来的获益与IPI和一线化疗方案的选择无关，因此，首次治疗达到CR后接受ASCT可提高除ALK+ALCL外的PTCL患者的生存率。

复发/难治ALK阳性ALCL由于存在t(2;5)异位，形成NPM-ALK融合蛋白，也可以尝试应用ALK抑制剂克唑替尼来治疗。

具有TFH表型的淋巴结外周T细胞淋巴瘤，是一种暂定分类,WHO分类新增了一类相对特征性起源于辅助性T细胞（TFH）的滤泡性T细胞淋巴瘤（FTCL），但TFH免疫表型不是FTCL特有，AITL、40%的PTCLNOS、部分原发皮肤CD4﹢小或中等大小T细胞淋巴瘤也具有TFH免疫表型特征。典型的免疫组化包括PD1、CD10、BCL6、cxcl13、ICOS、SAP和CCCR5，与TFH表型相关的遗传异常包括TET2、IDH2、DNMT3A、RHOA和CD28突变，以及ITK-SYK或CTLA4-CD28融合基因。

此类疾病的临床特征可表现为自身免疫性疾病及多克隆高丙种球蛋白血症，目前虽然没有特定的诱导方案推荐，但是可以尝试免疫调节剂的联合治疗，例如环孢菌素，针对IDH2、TET2、DNMT3A和RHOA突变选择表观遗传药物HDACis。

表：FDA获批的靶向药物对R/R侵袭性PTCL疗效汇总

对于难治/复发AITL，BV+CHP也是一种合理的选择，ORR54%，CR38%，但遗憾病例数不多（13例）。除此之外，针对TFH表型中的特异性抗原，比如作为ICOS（MEDI-）、IDH2（AG-）、CXCL13和IL-21的临床试验正在进行中，同样CD30-CART（#NCT）也在探索中。

PTCL-NOS是一组有高度异质性的淋巴瘤，除了TFH之外，起源于辅助性T细胞TH1、TH2。根据GEP分析可将PTCL-NOS分为两个主要亚型：①PTCL-GATA3（占33%），高表达MYC及细胞毒基因，预后不良；②PTCL-TBX21（占49%），表达肿瘤微环境基因信号，预后较好，但其中有小部分PTCL-TBX21，表达细胞毒基因信号，临床预后较差。

不同的PTCL亚型的突变基因有所不同，其中PTCL-NOS涉及的突变基因范围十分广泛，包括表观遗传学、肿瘤抑制因子、TCR信号通路等。表观遗传学改变主要表现为甲基化异常和乙酰化异常。其中，乙酰化基因的功能缺失（与EP和CREBBP突变相关），可导致p53激活受损，并促进Bcl-6的致癌作用，提示疾病不良预后。

PTCL-NOS乙酰化异常患者给予HDACi治疗后，疗效显著。此外，肿瘤抑制因子（如TP53、FOX01、BCORL1、ATM）及T细胞受体信号通路基因(如FYN，VAV1和CD28)的改变也具有复杂性和异质性，对于疾病预后评估有重要意义，并为治疗提供新的靶点。对于侵袭性PTCLs新的一线方案的尝试包括PI3K抑制剂，去甲基化药物和JAK/STAT途径抑制剂。

虽然PTCL的病理分型诊断仍然具有挑战性，但是随着对不同亚型发病机制认识的深入，预后评估和靶向药物的联合必然成为新的方向。

部分参考文献来源：

MolecularinsightsintopathogenesisandtargetedtherapyofperipheralTcelllymphoma.ExperimentalHematologyOncology

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