难治及复发高危神经母细胞瘤的治疗
此文来源为年中国当代儿科杂志
难治及复发神经母细胞的治疗不能依靠无限增加化疗剂量和延长疗程，必须寻找新的途径。
研究发现调控瘤细胞信号传导通路可以抑制神经母细胞瘤的增殖与分化并取得临床疗。
mTOn通道在蛋白合成的调控中发挥重要作用，而它在多种人类癌症中被激活，包括神经母细胞瘤。
mTOn通路将从营养分子、能量状态以及生长因子传来的信号整合在一起，调控一系列生命过程，包括自我吞噬、核糖体的生物组合和代谢等。在神经母细胞瘤应用的mTOn信号通路抑制剂是替西罗莫司（temsirolimus）。
2.1 入组条件
任何年龄，病理诊断为神经母细胞瘤或节细胞神经母细胞瘤，尿香草扁桃酸（VMA）升高；
经过包括烷化剂和铂类药物强烈化疗而复发，或经过至少4疗程强烈化疗而判断为原发耐药或难治的患者；
CT或MRI检查证实存在1cm以上的病变或MIBG检查发现至少有一个部位存在阳性摄取；或有明显肿物但MIBG摄取未增加而病理活检有病变者。
2.2 治疗方案
包括A方案（替莫唑胺+伊立替康+替西罗莫司）和B方案（替莫唑胺+伊立替康+ch14.18+GM-CSF），见表1。21d为一疗程，最多可用17个疗程（1年左右），疗程2、4、6及以后每4个疗程评估一次治疗效果。
2.3.1 小分子间变性淋巴瘤激酶抑制剂
酪氨酸激酶受体存在于细胞膜，对细胞的正常增殖分化发挥重要作用，当其过度表达或活化时细胞增殖将不受正常调控。
酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展密切相关，抑制该受体活性可以有效抑制肿瘤生长。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是酪氨酸激酶受体，有资料显示ALK突变在遗传性神经母细胞瘤和一些高危神经母细胞瘤的发病中发挥重要作用，临床前研究证实了突变的ALK在神经母细胞瘤中的致瘤作用及ALKRNA抑制剂作为靶向治疗的可靠性。
PF-是一种小分子ALK抑制剂，临床前研究显示它可抑制多种瘤细胞增殖或浸润，导致细胞凋亡，抑制血管生成。
它作为靶向治疗在成人已广泛应用，如索拉非尼用于肾细胞癌，拉帕替尼用于晚期乳腺癌等。
美国COG在年9月开始对难治性实体瘤进行I/II期临床试验，其中包括难治性或复发的神经母细胞瘤，治疗方案为每日用药，连用28d，取得了一定疗效。
3.2 新的制剂
（1）Fenretinide：是一种新的细胞毒性类维生素A制剂，是人工合成的全反式维甲酸衍生物，能引起神经母细胞瘤细胞凋亡和坏死，在体外对神经母细胞瘤有高度毒性，包括对维甲酸耐药的细胞系。
（2）Safingol：为特异性蛋白激酶C抑制剂，体外实验表明，Safingol对神经母细胞瘤生长有一定抑制作用。
（3）丁硫氨酸亚砜胺（BSO）：可选择性抑制谷胱甘肽合成酶，降低瘤细胞内谷胱甘肽浓度，增强烷化剂对细胞的毒性。
结语
由于神经母细胞瘤恶性程度高，治疗强度大，治疗相关的长期副作用也不能忽视。
~年间经过强烈化疗、手术、放疗及造血干细胞移植治疗、平均随访6.1年的长期生存者51例，治疗对生长发育、内分泌功能（糖尿病、甲状腺功能低下、卵巢功能不足等）的影响不容忽视，这增加了神经母细胞瘤的治疗难度。
高危神经母细胞瘤的治疗目前仍然十分困难，主要原因是瘤细胞恶性程度高，耐药情况严重，且容易发生转移。未来发展的方向可能是信号通路调控及靶向治疗。
应建立肿瘤标本库，积累难治病例的标本，将这些标本拿到实验室进行系统研究，从中找出规律，发展新的治疗方法。
神母讨论