胶质母细胞瘤研发的痛点与希望分析
脑胶质瘤在我国年发病率为5-8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。[1]而在脑胶质瘤中，最常见、侵袭性最强的类型是胶质母细胞瘤（GBM）。[2]通常情况下，即便治疗及时，胶质母细胞瘤仍会复发，确诊后的典型生存期仅为12~15个月[3]。虽然目前已经上市了一些药物及疗法，但由于这一疾病治疗非常棘手，所以药物研发界仍在不停地追逐新的疗法。
目前，胶质母细胞瘤术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）同步并辅助化疗，已成为成人新诊断GBM的标准治疗方案[1]。除了替莫唑胺，全球已上市的GBM疗法还有卡莫斯汀、洛莫斯汀、贝伐珠单抗和肿瘤电场疗法（TTFields）。已递交了上市申请的有ERCBelgium的癌症疫苗ERC。年6月，公司向欧盟EMA递交该疫苗治疗复发性GBM的有条件上市申请，目前还在审评中。
在国内，已经获批用于GBM治疗的新型疗法有：罗氏的安维汀（贝伐珠单抗注射液）、信达生物的达攸同（贝伐珠单抗生物类似药）、再鼎医药从Novocure授权引进的肿瘤电场治疗产品爱普盾?。
国外临床阶段产品
根据EvaluatePharma的数据，当前GBM新药的开发主要聚焦在小分子靶向药、癌症疫苗、单抗、双抗、融合蛋白、ADC、肿瘤电场疗法、CAR-T等多种类型上。有研究显示免疫细胞能够进入中枢神经系统（CNS）增殖并发挥作用，免疫疗法逐渐成为胶质母细胞瘤治疗中的一个较为活跃的研究领域，但研发进展却不容乐观。年12月，BMS宣布Opdivo在治疗胶质母细胞瘤的Ⅲ期临床试验——Checkmate-中错过总体生存（OS）的主要终点。这是近几年间Opdivo在治疗胶质母细胞瘤Ⅲ期临床研究中的又一次折戟，该病的棘手程度可见一斑。不过，BMS并没有把鸡蛋都放在一个篮子里。年，BMS收购Celgene后将marizomib纳入了研发管线。marizomib是一种新型的脑渗透蛋白酶体抑制剂，能够抑制三个蛋白酶体亚基。年11月，Celgene从开发marizomib的TriphaseAccelerator手中买断了marizomib所有权益。marizomib已获得美国FDA授予的治疗胶质母细胞瘤的孤儿药称号，并在美国和欧盟获得多发性骨髓瘤的孤儿药称号。据悉，marizomib用于治疗新诊断为IV级胶质母细胞瘤患者的III期Mirage研究正在进行中，预计在年能够看到结果。另一款具有潜力的药物是LaminarPharmaceuticals开发的一种鞘磷脂合成酶1激活剂——LAM/2OHOA，其作用机制是通过改变癌细胞质膜上鞘脂的浓度，来限制癌细胞增殖信号蛋白（如Kras）的募集。目前围绕该药物开展的II/III期Clinglio研究纳入了新诊断的位GBM患者，比较2OHOA+放化疗+替莫唑胺和放化疗+替莫唑胺的疗效和安全性差异。Clinglio研究结果有望在今年4月公布，如果试验结果积极，LaminarPharma计划在欧洲递交治疗新诊断的胶质母细胞瘤的有条件上市申请。其他3款III期临床进度相对较快的药物有拜耳开发的多重酪氨酸激酶抑制剂Stivarga、SafeSaveMedicalCellSciencesTechnology的自体树突细胞/肿瘤抗原免疫疗法ADCTA-SSI-G1和NorthwestBiotherapeutics的DC疫苗DCVax-L。年10月5日，NorthwestBiotherapeutics宣布DCVax-L的III期临床试验数据锁定，统计人员将尽快对原始数据进行分析总结，有望在今年公布试验结果。[4]另外，EvaluatePharma预测其他2款药均有望在年公布试验数据。[5]而DiffusionPharmaceuticals开发的维生素A类似物TransSodiumCrocetinate（TSC）针对胶质母细胞瘤的III期临床试验，因为新冠疫情的影响已暂时中止。来源EvaluatePharma注：本表摘录了针对胶质母细胞瘤不同疗法临床进度较快的代表产品，非所有临床在研项目。
国内临床阶段产品
国内的胶质母细胞瘤领域在研品种相对较少、且多处在临床早期阶段。研发客基于GBI数据库汇总了国内处于临床研究阶段的10个产品。其中，有尚德药缘的ACT、亚盛医药的AT-、浦润奥的伯瑞替尼、润新生物的RX等公司自主研发的产品，也包括索元生物的DB、天境生物的TJ、北海康成的CAN这样的licence-in产品。来源GBISOURCE，研发客研究院汇总注：替莫唑胺仿制药和贝伐珠单抗生物类似药的临床试验未列入其中，DB（Enzastaurin）和伯瑞替尼目前的临床开发进展比较亮眼。DB是一款全球首创的小分子丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，作用于PKCβ、PI3K和AKT等靶点。年1月8日，索元生物全面启动了DB一线治疗脑胶质瘤的国际多中心临床III期ENGAGE研究。目前，该研究已在中国、美国和加拿大获得临床批件，首例受试者已于美国正式入组并接受DB治疗。DB原为礼来开发的产品，用于一线治疗初治高危弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和GBM，后由于在维持治疗DLBCL的III期试验未达到主要终点，礼来放弃了该药物的研发。[6]后来，索元生物收购了DB，获得该药物的全球开发、制造和商业化权利。索元生物之所以看上DB，是因为其认为DB对于此前的临床试验中一部分无进展生存期得到显著改善的患者具有治疗潜力。索元生物利用其逆向全基因扫描平台技术对DB的III期PRELUDE临床试验样本完成大规模的回顾性基因组学分析，发现具有全新的生物标记物DGM1的阳性患者在服用DB后能够得到显著获益。也正是基于此项发现，索元生物在中美两国启动了DB用于一线治疗初治DLBCL的国际多中心Ⅲ期临床试验（ENGINE研究）。据悉，去年11月12日，已完成全部受试者入组。伯瑞替尼是由北京浦润奥生物自主研发的高选择性Met酪氨酸激酶抑制剂，是一款从大数据模拟、靶点验证到高通量筛选的精准治疗药物，也是国际上第一个针对继发胶质母细胞瘤特异亚型的靶向小分子化合物。I期临床试验结果显示药物安全性良好，没有明显的毒副作用，且展示出了克服替莫唑胺耐药问题的潜力。年，伯瑞替尼肠溶胶囊治疗PTPRZ1-MET融合基因阳性继发性胶质母细胞瘤的II/III期临床研究已在包括首都医科医院等全国17家医院陆续启动。[7]此外，海莱新创、安泰康成开发国产的临床肿瘤治疗电场设备也已经启动了临床试验。近年，虽然我们看到了不断涌现的新候选疗法为GBM治疗带来了希望，但仍面临着诸如免疫治疗中GBM的抗原异质性、耐药和放疗抵抗以及对于初发和复发GBM患者不同疗法如何选择等难题。[8]诸多新的疗法有待继续经受临床的考验。注释：[1]脑胶质瘤诊疗规范（年版）[2]Bleeker,FonnetE.;Molenaar,RemcoJ.;Leenstra,Sieger.Recentadvancesinthemolecularunderstandingofglioblastoma.JournalofNeuro-Oncology.,(1):11–27.[3]维基百科