免疫疗法是治疗胶质母细胞瘤的未来吗丨医麦
年2月25日/医麦客eMedClub/--免疫疗法在治疗多种癌症方面取得了巨大成功，从黑色素瘤到肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肾癌甚至一些脑癌都有涉及。但到目前为止，尽管进行了多次尝试，毁灭性脑病胶质母细胞瘤并未成为免疫治疗的成功案例之一。事实上，对于胶质母细胞瘤的研究在十多年的时间里几乎没有取得任何进展。
然而，明年可能会为胶质母细胞瘤的治疗带来不同的免疫疗法。研究人员和医生正在等待nivolumab（Opdivo）治疗胶质母细胞瘤患者的研究结果。目前有两项nivolumab随机试验，根据clinicaltrials.gov，预定完成日期为年10月，届时我们将获得试验数据。
胶质母细胞瘤是恶性4级肿瘤，约占所有脑肿瘤的15％，全球预计每年将近,人被诊断出来。众所周知，胶质母细胞瘤难以治疗。传统上，胶质母细胞瘤被诊断为异柠檬酸脱氢酶（IDH）-野生型或IDH-突变型肿瘤。IDH-野生型胶质母细胞瘤更常见，它们占所有诊断的胶质母细胞瘤的90％，并且通常比IDH突变型胶质母细胞瘤具有更差的预后。
近年来，胶质母细胞瘤夺去了几位知名人士的生命，包括前特拉华总检察长BeauBiden、前副总统JoeBiden的儿子、亚利桑那州参议员约翰麦凯恩及马萨诸塞州参议员爱德华肯尼迪。年，乔·拜登（JoeBiden）担任副总统，发起癌症Moonshot计划，该计划旨在快速开发疫苗免疫疗法以对抗癌症，其中包括胶质母细胞瘤。年，前副总统及其妻子JillBiden（EdD）创立了拜登癌症倡议，以促进数据共享，减少护理差异，并使更多患者参与癌症研究过程。
难以认知，难以治疗
约翰斯·霍普金斯医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心和神经外科教授脑肿瘤免疫治疗项目主任迈克尔·林博士说，胶质母细胞瘤难以治疗的原因之一是目前对该疾病的认知非常有限。目前对它的认知是胶质母细胞瘤非常具有攻击性，并且它有许多攻击性的机制。它在很大程度上抑制了免疫系统，并且可以生成自己的血管，位于血脑屏障的后面。
胶质母细胞瘤的治疗通常需要几种方法的组合，包括手术、放射和化疗。虽然手术被广泛认为是治疗疾病的最佳方式，但肿瘤通常与健康的脑组织重叠,完全切除通常是不可能的。另外使用血管生成抑制剂，可以用作复发肿瘤的二线药物。
采用标准治疗的成人胶质母细胞瘤IDH-野生型的中位生存期约为11至15个月。对于IDH突变型胶质母细胞瘤患者，预后明显改善，中位生存期为27至31个月。但某些因素可以促进改善预后，例如，患者年龄小于50岁或者肿瘤学家能够完全切除肿瘤。尽管科学家对胶质母细胞瘤持续的研究，迄今仍然没有显著影响患者的死亡率。
胶质母细胞瘤研究人员一直希望将新兴的免疫治疗作为改善预后的重要途径。
新兴的免疫治疗
免疫疗法是一种刺激患者自身免疫系统以对抗疾病（包括癌症）的治疗方法。在过去的几十年中，免疫疗法已成为治疗某些癌症的重要组成部分。它以多种方式发挥作用：某些类型的免疫疗法以一般方式增强身体的免疫系统抵抗外来抗体，而CAR-T细胞疗法使用单独设计的T细胞来攻击癌症细胞。血癌对CAR-T细胞治疗有显著反应，然而目前为止在实体肿瘤中尚未出现大量可复制结果。
迄今为止，涉及CAR-T细胞疗法治疗胶质母细胞瘤的具有潜力的大部分研究都集中在修饰T细胞以识别EGFRvIII。虽然临床试验研究中靶向EGFRvIII的CAR-T细胞治疗未显示出患者死亡率或肿瘤的缩小，但也已经取得了一定进展：试验证明CAR-T细胞治疗可以在脑中引发免疫应答。现在，研究人员的下一步研究方向是弄清楚如何加强这种反应，使其能够杀死肿瘤细胞。
不幸的是，在早期试验中看起来非常有效的其他几种基于免疫治疗的方法在较大的3期研究中令人失望。胶质母细胞瘤对比其他癌症的治疗出现了一个全新的挑战：血脑屏障。
血脑屏障挑战
血脑屏障是一层细胞，旨在保护大脑免受血液中循环的病毒和毒素的侵害。因此，屏障无法区分用于治疗的药物和有害的病毒。通常，治疗无法达到预期的目标。
大多数用于癌症患者的疗法如化疗，由于血脑屏障而不能进入大脑。在脑癌中，90％至95％的治疗药物没有穿透这一障碍，这使得治疗成为一项重大挑战。
此外，研究人员开始了解免疫系统如何在大脑中运作的细微差别，特别是胶质母细胞瘤如何逃避免疫反应。在最近的一项试验中，17名研究人员发现，T细胞衰竭在胶质母细胞瘤中非常普遍。Woroniecka等人在《临床癌症研究》(ClinicalCancerResearch)中写道，T细胞衰竭，是“已知的免疫检查点阻滞失败的原因之一”，它很可能是胶质母细胞瘤免疫治疗失败的原因。
然而，近年来，随着脑内淋巴管的发现以及对效应T细胞运输进入中枢神经系统的认知的提高，使人们对免疫疗法治疗胶质母细胞瘤重燃热情。
免疫检查点抑制剂
在CheckMate试验中，使用nivolumab（Opdivo）治疗与使用贝伐单抗（Avastin）治疗的患者相比未能增加患者的生存时间。然而，接受nivolumab治疗的患者中接近40％的患者服用类固醇，这可能在免疫抑制反应中发挥了作用，同时使用类固醇或在使用免疫疗法治疗前使用它们可能会导致药物缺乏疗效。
许多脑癌患者的大脑中有相当数量的肿瘤或因治疗引起的肿胀。这种炎症反应会导致一些头痛症状。传统上使用类固醇，如地塞米松，来减轻肿胀和改善这些症状。不幸的是，这些免疫抑制消炎药会削弱免疫系统攻击肿瘤的能力。除非想出更明智的使用糖皮质激素的方法或其他方法减少脑肿胀。若继续如此,将造成更加困难的免疫系统反应。给病人注射皮质激素是在搬起石头砸自己的脚。
一些研究者认为nivolumab仍有希望。在对CheckMate结果的回顾中，Filley等人指出，该研究中的患者已经接受了一段时间的化疗，这耗尽了他们的淋巴细胞。他们提出，考虑到胶质母细胞瘤中存在的障碍，这意味着任何针对肿瘤抗原激活的表达PD-1的淋巴细胞都可能已经迁移到单克隆抗体无法到达的肿瘤部位。因此，他们写道，nivolumab在新诊断为胶质母细胞瘤的患者中可能更有效，nivolumab激活的T细胞循环与药物的相互作用将更成功。对于复发性疾病的患者，将尼伏鲁单抗与放疗结合可能是更好的策略，事实上，这些假设正在CheckMate和CheckMate中进行研究。
疫苗和病毒
治疗胶质母细胞瘤的另一种免疫疗法是治疗性疫苗。这些疫苗不像大多数疫苗那样用于预防，而是用于治疗现有疾病。
DCVax-L疫苗目前正在进行3期试验，试验对象是可以通过手术切除肿瘤的胶质母细胞瘤患者。DCVax-L疫苗采用树突状细胞(一种免疫细胞)，这种细胞被设计成可以对肿瘤上的多种蛋白质或抗原产生免疫反应。
另外，研究人员正在研究溶瘤病毒疗法作为胶质母细胞瘤的一种潜在治疗方法。最初，这些病毒被开发为直接感染和杀死癌细胞的疗法;然而，研究人员现在认为，这些病毒的作用类似于疫苗，能够刺激针对肿瘤的免疫反应。
参考来源：
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