原创克晓燕黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的个体
年Isaacson和Wright提出了黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的概念。年世界卫生组织淋巴造血系统肿瘤分类(Jaffe，)将该肿瘤命名为MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤。由于MALT淋巴瘤的特殊性，除局部胃MALT淋巴瘤以外，目前尚未在其他MALT淋巴瘤的标准起始治疗方面达成共识。本文就近年来对于MALT淋巴瘤治疗的共识与争议进行阐述，供同道参考！
Hp的清除治疗
年NCCN指南指出对于Hp阳性的ⅠE、ⅡE期的早期胃型MALT淋巴瘤，病变局限在黏膜层首选三联抗Hp治疗，清除Hp后肿瘤一般在4～6个月内消褪，并内镜随访。而对于Hp阴性或进展期的胃MALT淋巴瘤，可采用放疗、利妥昔单抗单药或抗Hp治疗后内镜随访。
超声内镜确定黏膜下浸润及t(11；18)/API2-MALT1融合基因是Hp清除治疗抵抗的独立预测因子
MALT淋巴瘤侵犯黏膜下层的患者，对Hp清除治疗的反应性较差，提示病变侵犯深度作为一个预后因子。因此，除了评估幽门螺杆菌的状态，肿瘤浸润深度及t(11；18)也应该在根除治疗前仔细考虑。研究表明t(11；18)、t(1；14)对治疗有指导意义，伴任一染色体易位患者对于Hp清除治疗反应不佳。
CagA蛋白对于抗生素治疗胃MALT淋巴瘤的指导意义尚存在一定争议
一种说法认为抗生素对携带CagA染色阳性的Hp患者无效，且这种患者多伴有t(11；18)或其他染色体易位；另一研究表明，CagA阳性对于Hp清除疗法反应优于CagA阴性患者。
CR后的监测问题应引起重视
有数据显示在Hp清除治疗后微小残留病变的患者90%以上仍有良好预后且不需进一步治疗干预。胃MALT淋巴瘤一般不发展为系统受累，大多数患者经抗生素清除Hp达到长期缓解，继续化疗并不能改善临床结果。化疗多保留给进展期或有系统症状的MALT淋巴瘤患者。但也有证据显示抗生素治疗存在晚期复发，因此应进行长期内镜随访。对于胃型MALT淋巴瘤一项研究指出，DLBCL成分，黏膜下浸润深度和年龄在单因素分析中表现出显著的关联，而在多因素分析中，仅有EUS的黏膜下浸润深度与EFS显著相关。最近欧洲及日本研究建议胃MALT淋巴瘤反应残余病灶和无变化状态可以接受为期两年的观察和等待的姑息治疗，并且此种治疗可继续延长除非证实病情进展或内镜下复发。
放射治疗
NCCN指出病变在ⅠE期或Ⅱ期局限性的Hp阴性MALT淋巴瘤，首选放疗，也可采用利妥昔单抗单药治疗。研究表明，淋巴瘤治疗后局部复发的，放疗仍可取得理想疗效。NanTK等对48例胃MALT淋巴瘤患者回顾性分析，其中34例接受单纯放疗，其余患者则联合抗HP、化疗、手术治疗。单纯放疗组均达pCR，5年OS为90.3%，EFS为85.2%。因此，放疗可作为Hp阴性或根除Hp治疗无效患者的首选或挽救性治疗手段。
Memorial肿瘤中心对例胃MALT淋巴瘤患者回顾性研究中发现21%的患者接受放疗和24%患者接受了化疗作为初始治疗。在例ⅠE期患者中，单独放疗被证明有更好病因相关生存率。Hancock等回顾性研究也表明早期胃MALT淋巴瘤放疗能取得较好生存率，加入细胞毒药物或利妥昔单抗作为初始化疗方案并不能增加生存获益。
对于非胃早期MALT淋巴瘤，放疗也有着良好的疗效。JayantS等对例接受放疗治疗的早期MALT淋巴瘤患者进行研究，并依据部位调整照射剂量，单纯放疗总反应率%，其中CR/Cru99%。中位随访7.4年，至随访结束时17例死亡，其中14例死于其他疾病，3例死于淋巴瘤。另一研究对48例眼及附属器官MALT淋巴瘤患者进行观察：52处病灶中46处CR、6处PR。3例患者分别在CR后第34、48、52个月原位复发，挽救性放疗均达CR；10年RFS为93.1%，OS为86.9%。
因此，对于早期胃和非胃MALT淋巴瘤，放疗均显现出了良好的疗效。但是对于放疗剂量及放疗后局部复发的问题，应引起充分的重视。
化疗
对于Ⅲ及Ⅳ期的MALT淋巴瘤，淋巴结或器官广泛浸润有治疗指征时，应当给予系统化疗。CHOP、COP、氟达拉滨、苯丁酸氮芥等均为常用化疗方案或单药。Ⅰ、Ⅱ期非胃型患者化疗多用于复发后处理，胃型患者可选用利妥昔单抗单药治疗。其中最常用的全身化疗为CHOP方案，其疗效也较为肯定。
北医三院对49例MALT淋巴瘤临床资料分析显示化疗总反应率%，3年生存率92.7%。研究显示，利妥昔单抗单药反应率为70%，毒性较为局限，对于Hp阴性的胃MALT淋巴瘤，尤其是老年或不适宜手术、放疗等治疗手段的患者，可取得满意疗效。多中心、非随机研究证实，利妥昔单抗联合化疗可将胃MALT淋巴瘤CR率、总体反应率、5年OS分别提高至92%、%和89%。
目前，治疗MALT淋巴瘤的各种新药及方案的临床试验研究引人瞩目。瑞士南部肿瘤研究所比较了苯丁酸氮芥与苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗用于治疗MALT淋巴瘤的随机对比试验，经治疗后，联合组患者的5年无事件生存率(EFS)与苯丁酸氮芥组相比明显较好，完全缓解率较高。两组患者的5年整体OS均为89%。尽管苯丁酸氮芥联用利妥昔单抗未能改善患者整体生存率，但在有效率及无事件生存率方面取得较好的结果。
对于进展期患者使用利妥昔单抗联合Flu改善利妥昔单抗单药治疗的PFS，一项前瞻性研究发现尽管FR方案是高度有效的，研究表明对于淋巴结MZL或Ⅳ期MALT淋巴瘤，FR联合方案反应率达85%，3年PFS达79.5%。然而，其短期和长期的血液和感染的毒副作用是人群使用的主要限制，多项研究表明治疗的风险性较高，主要为血液学和过敏毒性，以及在治疗期间及治疗后的高感染率，粒细胞缺乏、治疗相关皮疹。另一项前瞻性研究也证实4~6个周期FR方案，第三个周期后，62%患者CR，38%患者PR，原发非胃型MALT淋巴瘤为达到CR的不利因素。治疗结束后，总反应率%，90%患者CR，胃型和非胃型MALT淋巴瘤患者2年无进展生存率分别为%和98%。
有报道包含克拉屈滨的化疗方案CR达84%，中位无进展生存期达到27个月。硼替佐米为新型蛋白酶体抑制剂，在Ⅱ期临床研究中整体反应率80%，43%患者完全缓解，37%患者部分缓解，也已经显示出有效性，部分患者因腹泻、神经病变需要减量。一项多中心临床研究表明苯达莫司汀，治疗利妥昔单抗耐药的难治复发惰性B细胞淋巴瘤可取得较好反应率，毒性也可控制在一定范围内。来那度胺作为新型免疫调节剂，在MALT淋巴瘤中Ⅱ期临床试验显示其总反应率61%，其中CR33.3%，PR27.8%。
此外，ibrutinib、去甲基化药物、细胞治疗等新药物、新疗法仍在探索之中。
手术治疗
手术治疗因为治愈率高、可获得正确的病理的特点，曾是早期MALT淋巴瘤的首选。但随着对疾病研究的深入、治疗手段的丰富、对疾病认识的差异、手术并发症及影响生活质量，其地位受到威胁。但在消化道出血、穿孔及梗阻以及经其他治疗后仍有局灶残留时，手术治疗显示出了优越性。
目前，关于手术治疗的地位仍有争议。北医三院研究显示化疗联合手术组较单纯化疗组生存趋势好，且差异存在统计学意义；化疗组联合手术组与化疗组的3年OS分别为92.9%、74.3%。而李晓武等对例胃MALT淋巴瘤研究表明，非手术治疗组和手术治疗组患者的5年OS率分别为78.9%和60.4%(P=0.)；非手术治疗组患者的5年PFS率为52.8%高于手术治疗组的31.7%(P=0.)。因此，手术治疗尚需进一步研究，应根据患者病情决定治疗方式。
小结
MALT淋巴瘤是一组组织学、免疫表型、发病机制及临床表现特殊的疾病。由于疾病本身复杂的特点，除局部胃MALT淋巴瘤外，其首选治疗尚无定论。因此，临床医生应全面把握患者情况，实施“个体化治疗”，使患者受益。
来源：《肿瘤医学论坛》期
作者：克晓燕仵医院血液科
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