乳腺原发ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤一例
来源：《中华病理学杂志》
作者：王秋鹏，罗华荣，张建伟，翁寿向，甘梅富（医院病理科）
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患者女，60岁。因发现右乳房肿物1年，胸闷2个月，于年4月14日就诊于医院。患者于1年前无意中发现右侧乳房肿块，约“花生粒”大小，无红肿疼痛，自觉肿物逐渐增大，并且肿物逐渐蔓延至右腋下、右侧胸壁、右侧背部，医院就诊，诊断为“全身多发肿块待查、淋巴结炎”予药物保守治疗，未见明显好转。患者无隆胸病史。入院体检：双乳大小不对称，右乳头内陷，无溢液，右乳巨大肿块，大小12cm×10cm×9cm，形状不规则，质硬，边界欠清，表面不光滑，活动差，无压痛，局部皮肤发红，右乳橘皮样改变，右侧腋下淋巴结多发淋巴结肿大，最大呈6cm×5cm×5cm大小，边界不清，不可推动；右背部及右胸壁广泛皮下肿物，质硬，边界不清，不可推动，表面皮肤可及多处瘀斑，无压痛，右锁骨上淋巴结肿大，大小约4.0cm×2.5cm×2.0cm，左乳未及明显异常，左腋下及左侧锁骨上未及肿大淋巴结。实验室检查：血常规白细胞计数2.1×10^9个/L。血红蛋白87g/L，淋巴细胞绝对值0.4×10^9/L，CA：.5kU/L（参考值范围35.0kU/L），乳酸脱氢酶U/L（参考值范围～U/L），β2－微球蛋白4.5mg/L（参考值范围0.9～2.7mg/L）。本院CT胸部平扫示：右乳占位性病变，右侧腋窝及锁骨上、下窝淋巴结多发肿大（图1）；两肺炎性改变，右下肺不张，右侧胸腔积液，左下肺增殖灶。临床诊断：右胸背部多发肿物：乳腺癌转移。行右乳肿块及右腋窝肿大淋巴结穿刺活检术。患者予以地塞米松静脉滴注后，右乳肿块较前变软变小。但患者及家属拒绝接受骨髓穿刺检查，未行ECT或PET/CT明确分期，拒绝化疗。
图1CT平扫示右乳占位性病变（↑处为乳腺原发性ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤），右侧腋窝淋巴结多发肿大；
图2淋巴样细胞弥漫性生长，肿瘤细胞中等偏大HE中倍放大；
图3肿瘤细胞胞质淡染，可见马蹄铁或肾形核，核分裂象易见HE高倍放大；
图4肿瘤细胞弥漫表达CD30EnVision法高倍放大；
图5肿瘤细胞弥漫表达CD4EnVision法高倍放大；
图6肿瘤细胞Ki－67阳性指数90%EnVision法低倍放大。
病理检查：右乳灰白穿刺组织8条，长度1.0～2.4cm，直径为0.1cm；右腋窝灰白穿刺组织3条，长度1.0～1.6cm，直径为0.1cm。镜下观察：右乳及右腋下穿刺组织内均见瘤细胞弥漫性生长，中等大小（图2），可见马蹄铁或肾形核细胞，绝大多数瘤细胞胞质淡染、中位核，可见大核仁，核分裂象易见（图3）。免疫组织化学染色示：白细胞共同抗原（LCA）、CD43、CD30（图4）、CD4（图5）、CD5、bcl－2、MUM1、CD99阳性，Ki－67阳性指数90%（图6）；间变性淋巴瘤激酶（ALK）、CD3、CD8、CD56、CD20、CD79a、PAX5、CD、bcl－6、CD10、CD23、末端脱氧核苷酸转移酶、髓过氧化物酶（MPO）、CD68、CD1a、广谱细胞角蛋白（CKpan）、突触素、结蛋白、HMB45均阴性。原位杂交EBER阴性。
病理诊断：乳腺原发ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤。
随访：门诊随访2个月，带瘤生存。
讨论：
乳腺的淋巴组织肿瘤较少见，原发乳腺淋巴瘤（primarybreastlymphoma）约占乳腺恶性肿瘤的0.04%～0.50%，占结外淋巴瘤的1.7%～2.2%[1]。原发乳腺淋巴瘤女性多见，男性少见，主要为非霍奇金淋巴瘤，以弥漫性大B细胞淋巴瘤最多，极少数为T细胞来源，乳腺间变性大细胞淋巴瘤（anaplasticlargecelllymphoma,ALCL）占乳腺原发性淋巴瘤的6%[2]。文献报道乳腺植入物相关淋巴瘤大部分为ALCL[3]。对于发生于乳腺的淋巴瘤由于其治疗和预后不一致，因而需明确是原发性还是继发性。原发性乳腺淋巴瘤的诊断标准年首先被提出，诊断标准如下：（1）有充分的取材组织；（2）淋巴瘤浸润区或其周围存在乳腺组织；（3）除患侧腋窝淋巴结被侵犯外，其他淋巴结未同时发生病变；（4）在乳腺淋巴瘤发现以前，无其他器官或组织淋巴瘤的病史。结合病史，本例符合乳腺原发性淋巴瘤。ALCL是非霍奇金淋巴瘤的一个较少见类型，表达CD30[4]。原发性乳腺ALCL发病年龄13～92岁（中位年龄41岁）[5]，绝大部分为女性，男性少见。临床表现与乳腺癌及其他类型淋巴瘤难以鉴别，通常以单侧乳房无痛性、活动性的乳腺肿块为首发症状，有时表现为多结节性，一般不与皮肤粘连，肿块周边界限尚清，少有橘皮样改变，不伴乳头凹陷或溢液，偶有局部皮温增高和疼痛。乳腺钼靶X线和B超表现不典型。肿物切面呈灰白色，质软或硬，偶尔可见出血或坏死。版WHO淋巴造血系统肿瘤分类将把ALCL分为ALK阳性和ALK阴性[6]。ALK阳性ALCL好发于儿童和30岁以下成人，预后较好；ALK阴性ALCL好发于中老年人，可累及淋巴结和淋巴结外组织，淋巴结外组织受累更少见，大多数患者预后较差。本例符合乳腺原发性ALK阴性ALCL。
ALCL形态学特征变化很大，按组织形态可分为5个亚型：普通型，淋巴组织细胞型，小细胞型，霍奇金样型，其他特殊类型（如肉瘤样型、富中性粒细胞型及富巨细胞型等）。所有病例均可见特征性标志细胞，即都含有不等量的怪异核、马蹄铁或肾形核细胞，且常伴有核旁的嗜酸性区域。本例瘤细胞弥漫分布，细胞中等偏大，胞质丰富、嗜碱性，核仁明显，形态学符合普通型。WHO将ALCL定义为T细胞淋巴瘤，也可以表现为nullcell表型（T细胞、B细胞标志物均不表达），但基因水平上证明为T细胞源性，CD30阳性是诊断的必要条件，大部分表达细胞毒性颗粒相关蛋白。
鉴别诊断：（1）乳腺浸润性小叶癌：实性浸润性小叶癌中癌细胞融合成片状，细胞单一、弥散，间质稀少，与淋巴瘤较难鉴别，但癌细胞表达CK、上皮细胞膜抗原（EMA），不表达LCA等淋巴细胞相关抗体。（2）髓样癌及伴髓样特征的浸润性导管癌：肿瘤细胞由合体、片状分布的多形性大细胞构成，缺乏腺样或小管样结构，易被误诊为大细胞性淋巴瘤，前者表达CK、EMA，不表达淋巴细胞相关抗体。（3）髓系肉瘤（主要是粒细胞肉瘤）：肿瘤由弥漫分布的中等、大小一致的未分化细胞组成，核不规则，有一定的异型性，呈宽带状或条索状分布，同时瘤细胞中会出现一些相对成熟的粒细胞，大体观察时新鲜肿瘤切面部分呈浅绿色，T细胞标志物及CD30阴性，而其MPO和CD43阳性可以鉴别。（4）弥漫大B细胞淋巴瘤：瘤细胞主要由弥漫分布的中等到大淋巴样细胞组成，细胞圆形或卵圆形，部分类型肿瘤细胞呈多形性，如间变性弥漫大B细胞淋巴瘤细胞大，圆形或多边形，异型多核，大部分可以表达CD30，但还表达CD20等B细胞免疫标志物，不表达T细胞标志物有助于鉴别。（5）乳腺植入物相关ALCL：大部分乳腺植入物相关ALCL为原位ALCL（瘤细胞局限于纤维包膜内），表现为惰性临床过程，去除植入物后可以治愈，少部分乳腺植入物相关ALCL为浸润性ALCL，形态学及免疫表型与非植入物相关ALCL类似，临床表现为侵袭性过程，有致死性，在去除植入物后，仍需进一步治疗[7]。
由于ALCL临床进展较快，一般采用联合治疗，目前仍无统一规范的治疗方案。靶向药物（如抗CD30单克隆抗体和ALK抑制剂等）的治疗也在研究中。
参考文献
[1]MounaB,SaberB,TijanielH,etal.Primarymalignantnon－Hodgkin′slymphomaofthebreast:astudyofsevencasesandliteraturereview[J].WorldJSurgOncol,,10:.DOI:10./--10-.
[2]TalwalkarSS,MirandaRN,ValbuenaJR,etal.Lymphomasinvolvingthebreast:astudyofcases [3]BrodyGS,DeapenD,TaylorCR,etal.Anaplasticlargecelllymphomaoccurringinwomenwithbreastimplants:analysisofcases[J].PlastReconstrSurg,,（3）：-.DOI:10./PRS.3.
[4]SteinH,FossHD,DürkopH,etal.CD30（＋）anaplasticlargecelllymphoma:areviewofitshistopathologic,genetic,andclinicalfeatures[J].Blood,,96（12）：-3.
[5]DaneshbodY,OryanA,KhojastehHN,etal.PrimaryALK－positiveanaplasticlargecelllymphomaofthebreast:acasereportandreviewoftheliterature[J].JPediatrHematolOncol,,32（2）：e75-e78.DOI:10./MPH.0bec80aa4.
[6]CazzolaM.Introductiontoareviewseries:therevisionoftheWHOclassificationoftumorsofhematopoieticandlymphoidtissues[J].Blood,,（20）：-.DOI:10./blood--03-.
[7]LaurentC,DelasA,GaulardP,etal.Breastimplant－associatedanaplasticlargecelllymphoma:twodistinctclinicopathologicalvariantswithdifferentout北京治疗白癜风最好的医院在哪里治疗白癜风医院哪家好