EHA中国有强音张明智教
在近期召开的欧洲血液学年会（EHA）上，张明智教授及其团队首次报告了自体CD7-CAR-T疗法在复发或难治性急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者中的临床试验结果。此前，由于T-ALL/LBL病情发展迅速，预后较差，这一病种的治疗方案研究始终是一片“沉默之地”。
为此，医脉通特别连线医院张明智教授，谈一谈CAR-T治疗T-ALL/LBL的最新进展，以及对未来研究方向的展望。
张明智教授
教授，博士生导师
医院肿瘤科主任
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医师协会肿瘤医师分会常委
中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟专家委员会副主委
中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任
中国精准医学血液病专业委员会副主委
河南省医师协会肿瘤分会会长
河南省医学会肿瘤分会副主任
河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任
河南省科技厅杰出人才
承担国家自然科学基金3项、省级和厅级科研项目19项
发表学术论文篇（SCI文章篇）,获省级科技奖6项
医脉通：目前急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤的诊疗现状如何？
张明智教授：急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤分为急性B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤和急性T淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（下简称B-ALL/LBL和T-ALL/LBL）。该病多发于儿童和青少年，T-ALL/LBL其主要症状表现为纵隔肿块，患者可因纵隔肿块压迫静脉造成上腔静脉阻塞综合征，导致面部与颈部皮肤发红水肿，并伴随呼吸急促、憋喘，危及患者生命。
相较于T-ALL/LBL，B-ALL/LBL患者的预后通常较好，大部分患者在接受BFM-90或类BFM-90方案的高强度化疗后行造血干细胞移植通常都能治愈。而T-ALL/LBL患者，尤其是复发或难治性患者，在经历一、二线化疗失败后，其可选治疗方案就非常有限。许多患者在确诊初期即表现出预后不良因素，包括CD1a阴性、复杂核型、17p异常、EPT亚型等。根据文献报道，复杂核型患者五年内总体生存率仅为19%，17p异常患者生存率也仅为20%，EPT亚型患者10年OS为19%，Notch1阴性且PTEN/RAS突变阳性患者预后通常也不佳。
T-ALL/LBL多伴随白血病，患者往往体内有大肿块同时表现为白血病状态，骨髓内可发现高比例肿瘤细胞，患者可因脑白血病而死亡。
T-ALL/LBL常规治疗主要是BFM-90或类BFM-90方案的高强度化疗，表观遗传药物例如西达本胺、CD38单抗和小分子靶向药物BCL-2抑制剂正在试用中。
医脉通：您在复发或难治性急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤患者中进行的自体CD7-CAR-T细胞的研究结果如何？
张明智教授：目前针对T-ALL/LBL的新型药物都处于研发探索阶段，而许多患者由于自身预后不良因素对化疗药物具有原发耐药性，因此我们希望基于B细胞淋巴瘤成功的治疗经验，利用靶向CD7的CAR-T细胞治疗T-ALL/LBL。
采用CAR-T细胞治疗T-ALL/LBL的关键在于选择合适的抗原。理想状态下，抗原应仅表达于T细胞淋巴瘤，而在正常T细胞上不表达。我们通过对人类基因表达库检索以及对多例人体组织手术标本进行CD2、CD3、CD4、CD5、CD7和CD8等一系列抗原筛选后，发现CD7是相对适宜的靶抗原，最终我们确定了CD7作为治疗T-ALL/LBL的靶标抗原。CD7在T-ALL/LBL表达较高，同时仅在极个别正常组织细胞中弱表达，因此具有可控的安全性。当然，由于CD7在造血前体细胞中也有所表达，因此接受CD7-CAR-T细胞输注后，患者不可避免地会出现血细胞的降低。
目前，我们已将CD7-CAR-T细胞应用于11例T-ALL/LBL患者中，其中部分患者还处于刚刚回输观察中。总体而言，大部分患者的肿块经治疗后缩小甚至消失，且大部分患者骨髓血液中的白血病细胞基本能够清除。
我们在EHA大会上报告的5例患者中，4例为T-ALL/LBL，1例为NK/T细胞淋巴瘤患者。所有患者均为复发/难治性患者，2例患者至少接受过3线高强度化疗方案，1例患者接受过自体干细胞移植后复发，1例患者接受过异体干细胞移植后复发。接受CAR-T治疗后，4例患者获得了完全缓解，1例患者获得了部分缓解，而1例患者在获得完全缓解后死于腹腔感染。1例患者出现肝脏ALT升高,最高值达U/L,在28天后逐步恢复正常。所有接受CAR-T细胞治疗的患者输注后均肾功能正常，证明该治疗方案安全性可控。
然而，研究过程中仍有一位患者死于腹腔感染。这也再一次引起了我们对于CAR-T输注后患者感染预防的重视。参与研究的部分患者已接受过干细胞移植，参与研究时尚处于移植物抗宿主病排斥阶段。在这一背景下，接受CAR-T输注后更进一步加重了患者免疫系统调整的负担，因此移植物抗宿主病导致的组织损伤和继发感染的发生概率更大。因此，我们在制作CAR-T细胞的同时，提取了CD7阳性和CD7阴性的T淋巴细胞，前者用于制作CAR-T细胞，而对后者进行扩增，在患者输注CAR-T细胞后表现出淋巴细胞水平偏低时为其回输CD7阴性T淋巴细胞，以帮助患者重建免疫防线，安全度过感染风险期。
T细胞淋巴瘤较B细胞淋巴瘤的靶向治疗方案非常不同：利用T细胞改造得到的CD7-CAR-T细胞能够攻击T淋巴瘤细胞，但同时CD7-CAR-T细胞之间也会自相残杀，导致CAR-T治疗效力降低；而对正常T细胞的损伤会直接导致免疫防御防线的崩塌，进而造成体内肠道、鼻腔、肺部等区域的细菌发生自发感染。而我们利用科研力量，采用特殊方法阻止CAR-T细胞表达CD7，以此保证输注的CAR-T细胞能够专一地攻击肿瘤细胞，杜绝CAR-T细胞间的自相残杀。而CD7阴性T淋巴细胞的扩增，保障了在患者治疗后对T淋巴细胞低下进行“救赎”。
另外，筛选正常T淋巴细胞作为CAR-T细胞载体时，我们以CD4、CD8阳性T淋巴细胞制作CAR-T，而T-ALL/LBL肿瘤细胞一般不表达CD4、CD8，利用这一特性，精准提取正常T细胞，避免肿瘤T细胞被制作为CAR-T回输造成污染。
在下一步的研究中，我们将扩大样本观察，以确定这一治疗方案的安全性和疗效。
医脉通：近年来，CAR-T细胞疗法成为研究热点，目前国内CAR-T研究进展如何？您如何看待CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域的应用？
张明智教授：近几月，医院的论坛上介绍了我们目前的研究进展。我对各位医生提出的上述关于CAR-T治疗的一些问题进行了解答。T细胞淋巴瘤较B细胞淋巴瘤治疗难度更大，既往的传统治疗显示两者的近期疗效（ORR、CR）和远期疗效（PFS、OS）结果相差近一倍，且T-ALL/LBL常有血液和骨髓侵犯，经治疗后或许能够暂时获得缓解，但往往很快复发，甚至一些患者直接对化疗抵抗，表现为难治性。现在，有了CD7-CAR-T新的治疗方法，无疑给复发难治患者带来了希望。虽然这一新的治疗方法还有待我们进一步的研究探索。但我认为CD7-CAR-T细胞治疗T-ALL/LBL具有较好的应用前景。CAR-T疗法可以克服化疗具有的不良遗传和分子预后因素，能够清除微小残留病变，使患者治愈。
除上述存在的技术难点外，目前限制CAR-T细胞疗法应用范围的重要因素在于靶点的选择。当前国内治疗T细胞淋巴瘤的研究靶点包括CD4、CD5及CD7。总体来说，CAR-T细胞在T细胞淋巴瘤的治疗方面还有许多问题需要阐明，相关研究任重而道远。
现在是CAR-T治疗后还需不需要桥接造血干细胞移植？是先CAR-T治疗后造血干细胞移植？或者是先造血干细胞移植后CAR-T治疗？我个人认为，CAR-T治疗后不需要桥接造血干细胞移植，因为大多数病人从此治愈，而造血干细胞移植前的预处理可能会使CAR-T导致的免疫清除毁于一旦。CAR-T治疗后少数复发患者可以再行造血干细胞移植。但自体造血干细胞移植后再行CAR-T治疗则可以相得益彰。
医脉通：您认为未来急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤治疗的研究方向是什么？治疗策略会如何发展？
张明智教授：我不排除接受CD7-CAR-T治疗后可能会有复发或失败的病例。因此，未来T-ALL/LBL治疗模式应以化疗为基础、干细胞移植进行巩固、CAR-T细胞疗法进行挽救治疗、靶向药物进行辅助治疗配合的模式。
对于T-ALL/LBL，虽然化疗的近期疗效较好，但部分患者因分子基因突变而原发抵抗化疗，因此需要寻找新型疗法。自体造血干细胞移植后复发率较高，而异基因造血干细胞移植则花费高昂、治疗风险较大，且移植后2-3年间将会持续出现移植物抗宿主病，导致患者生活质量不高，但度过排斥期后患者能够稳定后，治愈的可能性较大。因此在未来T-ALL/LBL的治疗中，造血干细胞移植尤其是异基因造血干细胞移植仍然会具有一定地位。
当然，我认为未来的研究方向会趋向挖掘开发更好的CAR-T细胞疗法的抗原，以及筛选、发展和生产新型分子靶向药物。如何进一步完善CD7-CAR-T细胞治疗的过程和策略，并减少毒副作用也将会是我们下一步的研究重点。
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