吴剑秋教授复发难治,弥漫性大B细胞淋巴
Pola助力更多DLBCL患者走向治愈。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。在我国，DLBCL占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的45.8%，占所有淋巴瘤的35%左右。值得注意的是，部分DLBCL患者正处于疾病复发或难治等困境，如何应对这些尚未满足的临床需求？随着新靶点的发现，淋巴瘤领域又有哪些药物崛起？“医学界”医院吴剑秋教授为大家讲述DLBCL的治疗现状与最新进展。金标准R-CHOP方案下，40%的患者最终仍会复发近20年来，DLBCL治疗最显著的进展是化疗药物的联合大大提高了其治疗效果，利妥昔单抗和环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）为标准治疗方案。对于可耐受高强度化疗的高级别B细胞淋巴瘤伴MCY、BCL2和/或BCL6重排患者，更高强度的化疗方案可以获得相对更好的结局，但要考虑药物毒副反应。然而，吴剑秋教授表示：“对于DLBCL而言，相当一部分患者即使采用标准R-CHOP方案治疗，仍有40%的复发概率，复发后再治疗达到治愈的可能性非常低。
”目前复发/难治（R/R）DLBCL的主要治疗手段包括自体干细胞移植（甚至是异基因干细胞移植）、二线解救治疗、免疫调节剂维持治疗、BTK抑制剂靶向治疗、CAR-T治疗等。有一些新药（包括研发和临床试验阶段的）的药物也值得尝试，如Polatuzumabvedotin（以下简称“Pola”）等抗体偶联药物（ADC）、抗CD47单抗、PD-1/PD-L1单抗以及双抗等。目前就DLBCL的治疗挑战而言，吴剑秋教授认为主要包括两个方面。第一，尽可能地在一线治疗阶段通过规范化治疗扩大治愈的比例，这是一大挑战。现阶段R-CHOP+X（某种药物）方案一线治疗改善疗效的探索虽然遇到瓶颈，但这代表着一种方向，尽量通过一线治疗扩大可治愈的人群。第二，二线及二线后治疗中，目前只有移植能使患者达到一定比例的长期生存，其他治疗方式的数据还不充分，因此迫切需要寻找更有效的二线治疗方式。目前常用的二线方案和药物组合尚未带来实质性的突破性进展，但造血干细胞移植的适用人群有限，而新型的CAR-T治疗虽是比较好的治疗方式，但有治疗费用和安全性等问题。吴剑秋教授表示，对于其他的新的治疗方法和策略，如双抗药物、免疫治疗联合化疗、ADC等，是未来需要努力探索的方向，但如何将疗效最大化、毒性最小化也是一大挑战。独特靶点CD79b，ADC药物Pola的问世对于血液肿瘤而言，利妥昔单抗（CD20单抗）的成功为淋巴瘤患者的治疗带来了质的飞跃，同时提示靶向B细胞表面抗原是非常有效的治疗策略。后利妥昔单抗时代，是否还能开发出更有效的药物来治疗复发/难治的淋巴瘤患者？吴剑秋教授提到，CD79是淋巴瘤治疗的重要靶点，它是B细胞受体（BCR）的组成部分，在信号转导过程中起着非常关键的作用；且与CD20一样，CD79主要在成熟B细胞中表达，这就意味着即使正常B细胞被耗竭掉，也能够通过造血干细胞和前体B细胞补充获得。于是，Pola应运而生。Pola是一种CD79bADC，独特的作用机制使其在R/RDLBCL的治疗中崭露头角，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）优先审查上市，同时在一线治疗的相关研究中也展现出卓越疗效。那么，Pola治疗R/RDLBCL有何优势？吴剑秋教授指出：“首先，不同于其他药物，Pola的作用靶点独特，90%以上的B细胞都能表达CD79b，这样不会产生交叉耐药。其次，Pola是CD79b抗体与抗微管药物MMAE的抗体偶联物，通过CD79b的靶向作用将MMAE直接带入肿瘤细胞内，可以减少对正常组织的损伤（正常组织如肌肉细胞、黏膜细胞等基本不表达CD79b），进而使治疗后的毒性明显减少，疗效比较突出。
”临床研究和实践中，Pola有何亮眼表现？■疗效——“CR率将近80%”Pola与苯达莫司汀和利妥昔单抗（简称BR）联合用药，被美国FDA获批用于治疗R/RDLBCL，是基于1b/II期GO临床试验结果。这是目前首个也是唯一一个，在不适合进行造血干细胞移植的R/RDLBCL患者中，较常用的BR治疗方案显示出更高缓解率的关键随机对照临床试验。吴剑秋教授提到：“GO研究数据显示，Pola治疗R/RDLBCL患者的治疗结束时的缓解率将近50%，最为突出的是，完全缓解（CR）率很高。”众所周知，侵袭性淋巴瘤患者是否获得CR与其生存直接相关，CR意味着患者长期生存的机会明显增加。吴剑秋教授补充道：“在GO研究中，试验组患者长期总生存率远远高于对照组，mOS分别为12.4个月和4.7个月，这充分印证了Pola的治疗作用。在初治DLBCL患者中，探索性研究也将Pola与化疗药物、CD20单抗等药物联合进行探索，GO研究结果显示，初治DLBCL治疗结束时的总治疗缓解率达到91%，CR率将近80%，而现有标准治疗的CR率仅50%-60%。此外，GO研究中患者的1年无进展生存（PFS）和总生存（OS）比例均超过90%。”最后，吴剑秋教授坦言：“虽然该研究目前的随访时间尚短，长期生存数据尚未成熟，但非常值得大家期待。”■安全——“很好地规避了MMAE的毒副反应”除了疗效令人瞩目，Pola的安全性也不错，这与Pola的作用机制具有很大的相关性。吴剑秋教授表示，如前所述，Pola是CD79b单抗与MMAE的偶联物，CD79b的表达主要集中在B淋巴细胞，骨髓中大部分细胞和神经细胞上都没有CD79b表达，而MMAE的毒性作用主要是骨髓抑制和神经毒性，因此Pola特异性的CD79b靶向作用，很好地规避了MMAE的毒副反应，使其安全性得到了保证。国内目前使用过Pola的权威专家为数不多，吴剑秋教授是其中一个，他为我们分享了一则病例：“该DLBCL患者经过常规的标准治疗再加上解救治疗，无效后又经过了CAR-T治疗，缓解了1个月之后又复发，我们就尝试了Pola联合利妥昔单抗的治疗。患者完成了六个周期的治疗后已经达到完全缓解状态，获得PET-CT评估的CR，目前进入随访期。暂未看到明显的骨髓毒性增加，耐受性较好。就此例患者而言，Pola安全性还是不错的，疗效也不错，其他的几例患者的疗效和安全性正在观察中。由于Pola尚未在国内获批，我国应用Pola治疗的DLBCL患者均是‘同情用药’。
”总体而言，吴剑秋教授认为，不论是一线还是后线治疗，Pola在DLBCL治疗中极具应用前景。R-CHOP+X的探索，Pola可能就是这个X最后，吴剑秋教授表示：“尽管之前以来那度胺、伊布替尼为基础的R-CHOP+X方案一线治疗遭遇瓶颈，但R-CHOP+X方案一线治疗DLBCL仍代表一种发展方向，因为在临床实践中需要争取更多的患者一线治疗能够达到治愈，减少复发的可能。Pola联合R-CHP方案也可以看成是R-CHOP+X方案新的尝试，我相信，通过不断地努力探索，定会实现DLBCL更高治愈率的目标。
”专家简介吴剑秋教授
教授、主任医师，医院肿瘤内科-淋巴瘤病区主任，中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员，中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委，江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委兼秘书，江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员，医院学会淋巴瘤专业委员会副主任委员，江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员，江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会委员，南京医学会血液分会委员。
预览时标签不可点