治疗婴幼儿血管瘤
标准化治疗方案下口服氢化泼尼松龙治疗
婴幼儿血管瘤的有效性和安全性
ArinK.Greene，
RafaelA.Couto
婴幼儿血管瘤是婴幼儿的最常见肿瘤，在白种人婴儿中的发病率为4%～5%。在9个月龄前，其瘤体增长速度要比患儿身体生长速度快（增生期）；在（3.2±1.7）个月内，其瘤体会达到最终尺寸的80%。患儿9～12个月龄时，其瘤体增长呈现停滞现象，与患儿身体生长速度相当。患儿12个月龄后，瘤体开始出现萎缩（消退期）；瘤体颜色减退，病灶变得平坦。大多数患儿在5岁时，瘤体消退结束（稳定期）。瘤体稳定后，半数患儿会遗留畸形：毛细血管扩张后残余、弹性纤维缺失造成的皮肤松弛、瘢痕形成、纤维脂肪组织残余、皮肤冗余或解剖结构损毁。由于大多数增生期婴幼儿血管瘤的病灶较小、局限，且不累及主要美学或功能区域，因此，通常只保守观察。大约有10%的婴幼儿血管瘤因有碍或损坏重要结构，或为避免造成较大畸形，而需要进行治疗。尽管应用口服皮质类固醇的方式治疗婴幼儿血管瘤已有40多年，但目前却无一种通用的治疗标准。因此，文献中报道的系统性应用皮质类固醇治疗婴幼儿血管瘤的治疗成功率和并发症情况有所差异，其原因为用药剂量不同，持续治疗，以及对治疗反应和致病率的定义不同。本研究旨在利用一种标准的、循证医学原则下的标准，检测氢化泼尼松龙治疗婴幼儿血管瘤的有效性和药物依赖性。
1、对象与方法
经波士顿儿童医学临床研究委员会批准，我们对-年收治的25例婴幼儿血管瘤患儿进行了标准、系统的皮质类固醇治疗，并对临床资料进行回顾性分析。借助病史和体格检查进行诊断。定义瘤体深度为：①表浅型（局限于皮肤表面）；②深层型（位于皮下）；③复合型（累及皮肤和皮下组织）。患儿每天口服氢化泼尼松龙（Orapred,BioMarin医药公司,美国加利福尼亚州诺瓦托）3mg/kg，治疗1个月；1个月后，每2～4周给药量减少0.5ml，直至患儿10个月龄时停药。每天早上给药一次，以便于顺从并减少肾上腺抑制。药物治疗期间，患儿不接种活体疫苗。定义治疗反应为：①退行性变（婴幼儿血管瘤瘤体减小）；②稳定（瘤体停止增长）；③失败（瘤体继续增大）。对患儿每月进行检测，并对口服皮质类固醇的并发症情况以及药量减少期间瘤体增长回弹情况进行记录。利用Fisher精确检验来确定性别、部位和瘤体深度是否对治疗结果有影响。利用t检验来确定治疗初始年龄和病灶尺寸对氢化泼尼松龙治疗反应的影响。统计数据以mean±SD表示。利用SAS软件包（9.2版,SASInstitute公司,美国北卡罗来纳州卡里）进行统计学分析。以双尾检验值P＜0.05为差异有统计学意义。
2、结果
本组共25例患儿，女性19例，男性6例（表1）。病灶累及部位包括：颊部12例，眶部8例，鼻部2例，额部2例，颈部1例。瘤体深度：深层型9例，表浅型4例，复合型12例。治疗初始年龄为（12.1±7.2）周至（32.2±10.0）周。瘤体初始尺寸平均为（9.7±7.3）cm2。所有血管瘤均对治疗有反应，其中22例（88.0%）呈退行性变，3例（12.0%）瘤体增长稳定。治疗初始年龄（P=0.40）、性别（P=0.13）、部位（P=0.36）、病灶尺寸（P=0.30）和瘤体深度（P=0.74）均对治疗反应无影响（图1～4）。2例患儿（8.0%）于停药后出现瘤体反弹性增长；用药剂量重新增加后，2例患儿瘤体又对治疗有反应（图5）。5例患儿（20.0%）出现库兴氏综合征外貌，并于停药后得到解决；无药物引起的并发症发生（图6）。
3、讨论
大多数婴幼儿血管瘤采取保守观察。皮质类固醇疗法通常是为了预防以下问题：①影响视力或气道；②对重要结构（如眼睑、唇、鼻）造成损害；③瘤体增长过大而遗留明显的纤维脂肪组织，或皮肤冗余需手术介入。对于较小的、定位明确的病灶，其首选治疗方式是病灶内注射皮质类固醇；口服氢化泼尼松龙的方式是针对瘤体过大而无法注射所采取的方式。多数患儿会在皮质类固醇疗法结束时、瘤体开始自然消退前仍残留有血管瘤。
增生期婴幼儿血管瘤通常不建议采取手术治疗，因为增生期瘤体高度血管化，此时手术可能造成患儿失血、医源性损伤及继发性美学畸形，相比而言，消退期手术切除多余组织就显得更加安全可靠。增生期行手术切除可降低适应证阈值的因素：①皮质类固醇疗法的禁忌证或可能造成治疗失败；②局限在一个安全的解剖区域内；③无须复杂的重建手术；④治疗后远期须行切除术或瘢痕情况相同者［5］。例如，一个年龄较大（＞5个月）的患儿，其上睑血管瘤病灶明显影响其视力且造成闪光，瘤体已大部分开始增长，且皮质类固醇疗法已无助于减小其面积。那么，此时切除瘤体以帮助睁开眼睛、降低角膜压力，显然是必要的。
口服皮质类固醇疗法是常用处方；约占人口数1.0%者接受过此内科处方，而且0.5%者接受此类治疗3个月以上。有关系统性皮质类固醇疗法治疗婴幼儿血管瘤有效性和致病率的文献报道较多，且存在很大差异。一些研究报道了较高的治疗反应效率（有效率）和较低的致病率，而一些却报道了相反的结果。使用皮质类固醇药量、治疗持续时间、对药物治疗反应定义的不同，以及治疗较晚（初始年龄较大）和误诊，均导致无法正确检测皮质类固醇疗法治疗婴幼儿血管瘤真实的有效率。目前，已有学者提出氢化泼尼松龙剂量每天1.0～5.0mg/kg，治疗数周至数月，每天给药1次或个性化给药。一些内科医师仅考虑婴幼儿血管瘤瘤体尺寸减小（退行性变）便认为治疗有效，而未认识到如果瘤体对药物有反应，也可停止快速增长（稳定）。如果皮质类固醇治疗时间不充足，瘤体会出现反弹增长，那么，也会因此而错误地认为是治疗失败。非婴幼儿血管瘤的血管畸形患儿和婴幼儿血管瘤患儿，如果对其在增生期结束后开始行皮质类固醇疗法，那么其可能表现出较低的效率或无效，也因此会被错误地贴上治疗失败的标签。
图口服氢化泼尼松龙治疗表浅型婴幼儿血管
本治疗模式中氢化泼尼松龙的用量是通过Meta分析得出的结果，即要对所有婴幼儿血管瘤有效每天须3mg/kg，这一用量比婴儿每天2mg/kg的用药量要高很多。皮质类固醇每天早上给药一次，以促进顺应性并尽可能减少肾上腺抑制。每天3mg/kg给药量对肿瘤的效力比每天分2次、每次1.5mg/kg的效力要高；氢化泼尼松龙的药效持续时间为18～36h。因为肿瘤有其迅速膨胀的能力，所以在治疗的第1个月医师应坚持此药物疗法。治疗4周后，用药量每2～4周减少0.5ml，直至患儿接近10个月龄、瘤体已完成增生过程后选择停药。为防止肾上腺危象，皮质类固醇疗法应通过减量、缓慢停药的方式来防止瘤体反弹增长，而不应突然停药。掌握了这一原则，本组所有患儿均对应用氢化泼尼松龙有疗效，几乎所有瘤体均减小了尺寸，而且剩余病灶均停止增长。本研究证实，皮质类固醇疗法的疗效不受婴幼儿血管瘤瘤体尺寸或位置的影响。本组仅有8.0%患儿出现瘤体反弹增长，均通过断药后1个月追加0.5ml氢化泼尼松龙药量1个月的方式，得到有效解决。
证据显示，皮质类固醇疗法通过抑制新生血管化的方式加速婴幼儿血管瘤退行性变。皮质类固醇有抑制血管再生（在原有血管系统中新生出血管）的作用；其机制之一可能是巨噬细胞对血管内皮细胞生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblastgrowthfactor,bFGF）的作用［3334］。皮质类固醇同样具有靶向作用于血管瘤来源干细胞（hemangiomaderivedstemcells,HDSCs），防止血管形成（新血管的重新构建）的作用［35］。皮质类固醇通过对HDSCs的作用，抑制了VEGF、尿激酶纤溶原酶激活物受体（urokinaseplasminogenactivatorreceptor,UPAR）、白介素6（interleukin6）、单核细胞趋化蛋白1（monocytechemoattractantprotein1,MCP1）和基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase1,MMP1）作为促进血管新生因子的合成作用。
皮质类固醇疗法的并发症（例如不利于神经发育、股骨头无菌性坏死、糖尿病、骨质疏松症、肾上腺功能不全、白内障、青光眼）与高用药量和长期治疗有关，但应用皮质类固醇治疗婴幼儿血管瘤却未见此类并发症发生。与皮质类固醇增多症者或因自身免疫障碍、炎性疾病、器官移植而接受长期皮质类固醇疗法的患儿不同，婴幼儿血管瘤患儿只接受皮质类固醇疗法数月时间。此外，当患儿体质量增加及医师减少药量后，可迅速停药。
本研究证实，系统性应用皮质类固醇疗法治疗婴幼儿血管瘤是安全的；本组无患儿出现由药物引起的并发症。本组20%患儿在治疗中出现库兴氏综合征外貌，这是皮质类固醇疗法的一个不成问题的不良反应，随用药量的减少而消退。心肌病是皮质类固醇疗法中断时可能出现的一种少见并发症，本组无患儿出现此情况。因为皮质类固醇疗法不会增大消化性溃疡的发生概率，因此未介入任何方式预防胃刺激。同时，未对患儿应用预防性抗生素治疗；在应用皮质类固醇疗法治疗婴幼儿血管瘤期间，未发现患儿有感染发生率增加的现象。即便是对于接受长期、高剂量皮质类固醇疗法的成年患儿而言，由于其通常在潜在医疗条件下造成免疫功能受损或接受其他药物治疗，因此，也无法确定其感染概率的增加是否与皮脂类固醇疗法这一单一因素有关。皮质类固醇疗法也不会引起败血症；事实上，氢化泼尼松龙可促进开放性、破溃性肿瘤的愈合（图7）。在众多有关婴幼儿血管瘤的文献中，有2例关于卡氏肺泡子虫肺炎的报道，卡氏肺泡子虫肺炎在婴幼儿血管瘤患儿中的发病率与其在总婴儿人口数中的发病率相当。因此，患儿无须预防性日常使用甲氧苄氨嘧啶磺胺甲恶唑，也不必担心其可能发生的潜在药物致病率，如抗药性，药物不良相互作用，胃肠道不适（3.9%），皮肤过敏反应（3.3%），血液异常（0.5%），间质性肾炎，以及史蒂文斯约翰逊综合征。
本组口服皮质类固醇患儿采取逐渐减少剂量的停药方式，在此较短期间内，并未监测患儿的高血压情况。对于长期口服氢化泼尼松龙的成年患儿而言，皮质类固醇疗法并不会引起血压的明显增高。尽管有报道称婴幼儿血管瘤患儿行氢化泼尼松龙治疗后出现血压增高，但却未见有关其明确的临床显著性和不良反应的报道。我们在研究中未常规测量血压高度；我们告诉患儿家长，1/3患儿在治疗期间会出现血压降低的情况，但血压值会在24个月龄后恢复到治疗前的生长值。此概率（1/3）会在治疗3个月后、患儿6个月龄以下有所降低。
目前，已有应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的报道，但还没有普萘洛尔与皮质类固醇疗法在有效性和安全性方面的对照研究。一些学者报道，普萘洛尔对所有婴幼儿血管瘤均有效；然而，也有治疗失败的报道。最近一篇关于32例普萘洛尔治疗婴幼儿血管的报道，其中显效50%，部分有效47%，无效3%。与皮质类固醇疗法相同，应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤也可出现瘤体反弹增长。
皮质类固醇治疗婴幼儿血管，药量减少后出现瘤体反弹增长
据报道，普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤可能发生如下并发症：支气管挛缩，心动过缓，低血压，低血糖，癫痫，牛皮癣样皮疹，高钾血症，腹泻。而对婴幼儿来讲，低血糖、低血压和癫痫可造成永久性神经疾病。普萘洛尔还可能隐匿巨大婴幼儿血管瘤导致的充血性心力衰竭症状，并因此进一步恶化心脏功能。患有哮喘/反应性呼吸道疾病、血糖异常、先天性心脏病及脑血管畸形{如PHACES联合症状［大脑颅后窝畸形（posteriorfossabrainmalformations）、面部血管瘤（hemangiomasoftheface）、动脉异常（arterialanomalies）、心脏异常（cardiacanomalies）及眼异常（eyeabnormalities）］}的患儿不适用于普萘洛尔治疗。
应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤，由于存在潜在的药物毒性，所以必须密切监视。开始治疗前，须对典型病例的心电图和超声波心动图基线，以及生命特征（包括脉搏、呼吸、体温、血压等）和血糖测量值进行评估；通常还须进行心脏病学会诊。在治疗初始的4～48h内，患儿可以住院，也可以在家中监控生命特征和血糖情况。有呼吸道疾病、早产或年龄小于3个月龄的患儿，应在住院情况下开始普萘洛尔治疗。
与普萘洛尔相比，氢化泼尼松龙更适合治疗婴幼儿血管瘤，对患儿家长和医师来讲更简单，费用更低。氢化泼尼松龙疗法无须住院；无须心脏、呼吸功能和血糖、电解质监控；无须医师频繁访查。此外，氢化泼尼松龙只需简单地逐渐减少剂量，而普萘洛尔却需要每4周根据患儿体质量调整用药剂量。与普萘洛尔治疗相比，对于患儿家长和医师而言，采用氢化泼尼松龙疗法可以减少对急性、威胁生命的药物副作用的焦虑。
4、结论
只要选择适当剂量，治疗时间充足，并正确认识正反馈（有效）是稳定而不是瘤体尺寸减小，那么口服氢化泼尼松龙治疗婴幼儿血管瘤是安全、有效的。不同于其他需要长期、高剂量皮质类固醇疗法的慢性疾病，应用皮质类固醇治疗婴幼儿血管瘤只需数月疗程，并且，随着婴儿体质量的增加和医师控制，药量会逐渐减少并最终停药。治疗期间，患儿无须复杂的监护或额外的药物预防。需要建立一个随机的、前瞻性对照分析，将另一种标准治疗模式下的药物疗法与本研究方法进行对比，将皮质类固醇疗法作为婴幼儿血管瘤的首选治疗方案。
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