伊马替尼术后辅助治疗胃肠间质瘤的多中心前
近年来,由于对胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumours,GlsT)基础研究和病理形态及生物学特性研究取得的突破性进展,发现临床上以往普遍低估了GlsT的发病率。GIST基本属恶性或潜在恶性肿瘤,由于对传统的放、化疗均不敏感,即使手术完整切除原发性肿瘤,其复发率仍较高。据报道,近年新出现的靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼对不能切除的晚期GIST有效。但对于手术能够完整切除而又有复发风险的GIST患者,IM能否降低复发率和提高生存率,目前未见报道。我们现总结经医院伦理委员会研究通过、国内16医院于年8月至年12月期间共同参加进行的一项多中心、前瞻性、开放性中期研究结果,旨在探讨这一临床迫切需要解答的问题。
资料与方法
一、研究对象纳人和排除标准
1.研究对象纳人标准:(l)年龄在18岁以上;(2)经组织学检查确诊为恶性GIST;(3)肿瘤标本经免疫组织化学(免疫组化)检查确定为c一kit(cD)表达;(4)符合下列有关高复发转移危险的定义之一者:肿瘤最大径在5m及以上、肿瘤有丝分裂细胞指数在5个/5O高倍视野及以上;(5)施行完整切除手术且无局部病变残留者;(6)经检查证实无远处转移者;(7)手术后接受化疗者在化疗结束后4周内人组,术后不接受其他化疗者在术后4周内人组;(8)患者知情同意并签署同意书。
2.排除标准:(1)有远处转移证据;(2)妊娠或哺乳期妇女;(3)ECOG状态评分超过3分;(4)心功能3/4级者;(5)伴有严重和/或未能控制疾病者;(6)已知慢性肝脏疾病者;(7)依从性差者;(8)2周内接受过其他大手术;(9)过去5年内发生其他恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史、生存期未达到5年以上者;(10)30d内全身接受过其他研究性药物。
二、治疗方法
IM胶囊剂(商品名Gleeve或Glive,格列卫,诺华制药生产)40mg/d口服;12个月治疗结束后,根据研究者的判断,可继续接受治疗。如果患者出现肿瘤复发或转移,IM剂量可增加到60mg/d,随后还可增加至80mg/do。
三、评价指标
1.复发和转移率:为主要疗效评价指标。自人组至试验终止(分析资料终结点)出现肿瘤复发、转移者的比例。不包括出现第2种癌或其他原因导致死亡。
2.无病生存期、总生存率、生活质量评分和安全性(不良和严重不良事件)评价:为次要疗效评价指标。计算1年无病生存期和总生存率;生活质量评价参考欧洲肿瘤研究治疗组织(EuropeanOanizationforResearchandTreatmentofCaneer,EORTC)的标准,并采用最后一次和服IM前的基线生活质量评价结果进行治疗前后生活质量的比较分析。安全性评估主要基于不良事件、严重不良事件及实验室检查指标进行分析,计算不良事件发生例数及发生率,并以器官分类、按轻至重的程度进行分级。
四、统计分析方法
统计人群分析包括意向治疗(intention一to一treat,ITT)分析和符合方案(perprotoeol,PP)分析。ITT分析包括所有入组后至少接受过1次研究药物治疗者;PP分析包括完成了至少12个月研究药物治疗、且最少有1次主要终点指标评估的患者。安全性分析(safetyset,SS)包括至少服用过1次研究药物,且至少有1次基线后安全性评估记录的患者。部分指标作组间或组内比较,采用双侧假设检验。
结果
年8月16日至年12月15日,经16个中心参加筛选、符合人选标准并进人试验的GIST病例共计57例,所有受试者在知情同意的基础上签署知情同意书。试验期间,有4例受试者脱落,其中2例不良事件、2例违反试验方案。57例中男34例,年龄(50.6土12.2)(20一85)岁;女23例,年龄(50.0土10.8)(31一70)岁。r晦床无症状36例(63.2%),腹痛4例(7.0%),腹部肿块4例(7.0%),胃肠道出血10例(17.5%),其他症状3例(5.3%)。肿瘤部位、大小、病理细胞核分裂计数及免疫组化检测结果见表1。57例全部接受根治性手术切除治疗:29例胃间质瘤患者,予以远、近端胃切除各7例,胃中段切除1例,全胃切除1例,联合脏器切除4例,楔形切除8例,肿物切除1例;16例空、回肠间质瘤患者均作小肠切除或加肠系膜切除(4例);6例十二指肠间质瘤患者,行单纯部分十指肠切除4例,胰头十二指肠切除2例;5例结直肠间质瘤患者,右半结肠切除2例,直肠切除2例,乙状结肠切除1例。
至中期研究截止日期,随访期超过1年、符合PP方案分析者12例。57例患者均未发现肿瘤复发、转移和死亡;无病生存期IT分析为(.3士.2)d、Pp分析为(.7土35.2)d。安全性分析45例中,共有20例54次发生不良事件,发生率为4.4%;未观察到严重不良事件;见表2。经研究者确定,18例患者(40.0%)发生的不良事件可能与研究药物有关。生活质量评价结果显示治疗后有所改善,但与基线相比,P0.05;差异无统计学意义。见表3。
讨论
准确预测GIST生物学行为的恶性程度尚有一定困难,文献报道的意见不一。Fleteher等将肿瘤大小和肿瘤细胞核分裂率这两项指标合成评估体系来预测间质瘤的恶性程度。目前,大多数学者认为,Fletche:评估体系简单、明了、实用。本研究就是参考Fletcher评估体系制订受试者的纳人标准的。
不可否认,外科手术仍然是GIST的唯一根治手段小于4cm的GIST术后5年无病生存率可96.1%。有作者推荐将腹腔镜切除小于5cm的胃间质瘤作为首选手术。但近年来有关GlsT复发的报道显示,手术后其总体复发率普遍较高。复发部位通常在局部或肝脏,但周围淋巴结的转移较少见。Mudan等报道,60例手术后的GxST有76%的患者出现局部复发。DeMatte等服道,40%的患者平均在术后18个月出现复发,且绝大多数发生于肿瘤首次切除的两年内。Mocelin等的研究结果显示,GIST术后5年生存率为28%一43%。
以往对于复发转移的患者仍推荐进行再手术治疗,但手术只限于解除症状,避免不了再复发。Dematteo等对例GIST肝转移中的3例患者进行手术,结果1、3年生存率分别为90%和58%。根据Husted等通过对美国辛辛那提大学国际移植肿瘤登记处的病例进行的回顾性分析发现,GIST发生肝转移者即使行肝移植也易早期复发,1年生存率很低,故不推荐作为治疗的选择。最新研究显示,IM治疗晚期不能手术或有转移的GIST例,其有效率高达84%,其中完全缓解2例,部分缓解98例,稳定23例;IM已成为治疗转移性和不能手术切除的GIST的一线方案药物。在国内,IM的治疗作用也得到普遍认同。但迄今为止,尚缺乏有关IM作为GIST术后辅助治疗的安全性和疗效的研究资料。法国10个中心进行的一项例晚期伴肝脏或/及腹膜转移的GIST患者的班期前瞻性临床研究(编号BFR14)资料显示,96例患者作了原发灶和转移灶的完整切除(RO/Rl切除),术后IM中位辅助化疗期13(O一34.3)个月;其中34例病情进展,13例死于该病;中位无进展生存期25个月,2年总生存率为80.7%。他们认为IM作为术后辅助治疗有一定疗效。美国外科学院肿瘤研究组正在进行一项n期临床试验,对高风险复发(肿瘤大于10Cm、肿瘤破裂和多灶性病变)的原发性GIST完整切除后,每天给IM服用mg,共1年;另一项l期临床试验也在进行之中。
本试验中的57例受试者均未发现肿瘤复发、转移和死亡,患者的生活质量有所改善,但与基线评估指标相比差异无统计学意义;IM治疗过程中出现的不良事件发生率为4.4%,其反应程度对患者生活质量的影响并不明显。本研究结果初步显示,IM作为术后辅助治疗对高风险复发或转移的GIST可能有预防、减少和推迟肿瘤复发转移的疗效。但IM作为辅助治疗的确切作用、恰当的剂量和治疗期限等更准确的结论尚有待进一步更大样本的前瞻性随机对照临床试。
来源：中国胃肠外科杂志
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