淋巴瘤微课堂一口气读懂原发纵膈大B细
第4期
接上篇：
《淋巴瘤微课堂》一口气读懂原发纵膈大B细胞淋巴瘤的别样“瘤”生-未完持续
下篇简单聊聊一对目前炙手可热的Checkpoint组合PD1和PDL1，以及PMBCL的治疗现状和进展！
PD-1和PDL1
简单介绍下：
PD-1(programmeddeath1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员；而细胞程式死亡-配体1（Programmedcelldeath1ligand1，PD-L1）也称为表面抗原分化簇（CD）或B7同源体（B7homolog1，B7-H1）！
因此，PD-1和PD-L1是一对，PD-1和CD活B7-H1也是一对；只是表达方式不同而已！这个和免疫里面的CD40与CD40L是一对，CD28与CD80（B7.1）或CD86（B7.2）是一对是一样的道理（更多好基友受体和配体请参见任何一本免疫学教材）！
正常PD-L1(介是PD1的配体)位于9p24.1，PD-L1在除淋巴瘤外的多数癌症组织中过量表达，包括NSCLC、黑色素瘤、乳腺癌、胶质瘤、白血病及各种泌尿系统、消化道肿瘤等等；因此，PD-L1是未来治疗的新靶点！
正常情况下，PD-1和PD-L1的结合是为了传导抑制性的信号，减低淋巴结CD8+T细胞的增生（机体免疫的自我限制ThenaturalfunctionofPD-1signalingistolimitcertainTcell–mediatedimmuneresponses.modelsofchronicviralinfection,engagementofPD-1receptorstriggersT-cellexhaustionandtheprogressivelossofeffectorT-cellfunctionandproliferativecapacity）且PD-1还可以借由调节Bcl-2基因，控制淋巴结中抗原特异性T细胞的聚积！
但在淋巴瘤（下图可见DLBCL、PCNSL、TDLBCL、PMBCL、CHL、NLPHL和FL）中位于9p24.1的PD1配体往往会发生染色体断裂或扩增情况，进而导致PD1配体的高表达！过高的PD1配体高表达最终使得发挥正常细胞免疫应答的T细胞衰竭/凋亡，这是引起免疫逃逸的重要机制之一！
鉴于文献报道PMBCL中异常的概率最高，预计抑制PD-1和PD-L1通路的抑制剂在PMBCL中将大展身手！
交代完枯燥的疾病发生背景后，接下来聊聊鉴别诊断、预后及治疗！
诊断：PMBCL主要须和DLBCL、cHL以及MGZL进行鉴别诊断，具体一些形态学特征及分子表达异同如下图，不再赘述。
预后：对于PMBCL的预后因素分析，由于PMBCL是局限于纵隔附近的肿瘤，因此IPI和aaIPI对其的预后作用均有限；加拿大BCCA的一项研究表明，LDH升高至正常上限2倍、年龄大于40岁以及PS评分2分以上均生存不佳；国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）指出，男性、PS差、疾病晚期与预后不良相关；在R-CHOP±RT治疗的例日本患者（从接受各种治疗的广泛人群中筛选出）中，高IPI和浆膜腔积液为其不良预后因素；年温哥华的一篇摘要提示96例-RCHOP±RT治疗的患者中，浆膜腔积液、B症状和年龄为其不良预后因素
可以看出，目前对PMBCL的具体预后因素尚无定论！
治疗：
1.聊聊化疗
利妥昔单抗前时代：大宗文献已经发现CHOP方案对PMBCL并无太好疗效；氨甲喋啶、柔红霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和博来霉素(MACOP-B)/VACOP-B方案(Vp-16、Adr、CTX、VCR、Pred和博莱霉素)的介入（更强强化疗）要远优于CHOP。
利妥昔单抗后时代：
首先ESMO最新发布的指南指出利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP）或联合VACOP-B/MACOP（R-V/MACOP-B）或R-CHOP14或如R-DA-EPOCH的更强方案可作为PMBCL的首选治疗！
年最新版NCCN指南给出的一线治疗方案包括：6个疗程的R-DA-EPOCH，若仍存局灶性疾病，则可进行RT：6个疗程的RCHOP+RT；以及4疗程RCHOP序贯3疗程ICE+/-放疗（2B类）。但放疗一直存在争议，具体见放疗部分！
2.聊聊放疗
利妥昔单抗前时代：
可见，放疗联合化疗提高CR率，改善生存
利妥昔单抗后时代：
希腊的前瞻性研究分析了76例R-CHOP±RT治疗PMBCL的疗效，并评估放疗对R-CHOP治疗有效的患者的作用，结果显示放疗未能显著改善R-CHOP治疗有效的PMBCL患者的FFP和OS
加拿大BCCA的一项研究比较R-CHOP后PET-CT指导放疗与常规使用放疗对治疗PMBCL患者的影响；对于-接受R-CHOP的患者常规使用纵膈放疗(RT组)–年后PET被用于化疗后评估(PET组)，PET阴性的患者仅观察，对于阳性的患者给予巩固放疗，结果显示阴性观察组和阳性放疗巩固组的5年TTP并无显著差异，因此通过PET-CT指导的放疗，疗效显著，且还减少了接受放疗的患者比例！这个结论与NCCN指南里提到诱导治疗后PET阴性，不用RT而可考虑观察的建议相一致！
此外，年EHA会议号E-poster摘要亦将R-DA-EPOCH不联合放疗治疗原发纵隔淋巴瘤患者的结果与基于放疗的方案的历史队列进行对比；作者认为，在使用R-DA-EPOCH治疗的PMBCL患者中，舍弃放疗是可行的；目前，R-DA-EPOCH组患者与化疗+放疗的回顾组患者相比，PFS和OS并未观察到显著差异！但本研究只是意大利米兰一家单中心的回顾性研究，其循证证据仍须前瞻性试验验证！
因此，目前对于免疫化疗后是否放疗尚存争议，一项随机、开放标签的双臂III期临床试验正在进行，希望其结果能给我们一些启示（ClinicaltrialID:NCT）。
3.聊聊移植
利妥昔单抗前时代：
可见自体干细胞移植在单抗未诞生的艰苦岁月里，还是可以提高患者CR率
利妥昔单抗后时代：
目前有争议，无定论！
高剂量化疗联合自体外周干细胞移植用于初治高危PMBCL患者的意义尚不明确，多数报道为小样本回顾性分析，证据等级不高，OS与常规化疗相似，不建议作为一线治疗方案！
如上文献指出，考虑到PMBL新诱导方案获得的良好疗效，一线ASCT的价值存在争议，应考虑利妥昔单抗在诱导治疗中的应用，可使得ASCT不是必须！
如上文献指出，首次CR的患者不再考虑进行ASCT，但对于复发难治PMBCL患者，ASCT仍可作为一种治疗选择！
此外，一项日本的研究表明如下结果
总结
PMBCL是DLBCL的一个独立亚型，占所有NHL的2-4%，占所有DLBCL的6-13%，多发于年轻女性
在前利妥昔单抗时代，更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段
在利妥昔单抗时代：
R-CHOP是否为最佳方案的地位并未确定
DA-EPOCH-R相关临床试验显示出良好生存期结果，且避免了纵隔放疗
需开展前瞻性随机临床试验以验证和探索更好的治疗方案
自体干细胞在一线治疗的地位受到挑战
在今后靶向治疗中，JAK-STAT、PDL1、NF-kB通路可成为治疗靶点
参考文献：
1.MazzarottoR,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys;68(3):-9.ZhuYJ,etal.IntJHematol;94(2):-84
2.RodríguezJ,etal.HematolOncol;26(3):-8.CairoliR,etal.BoneMarrowTransplant;29(6):-7.
3.VassilakopoulosTP,etal.Oncologist;17(2):-49.
4.SavageKJ,etal.ASHabstract.