B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断及治疗
李越洋医院肿瘤学硕士研究生
田晨医院血液科副主任医师副教授硕士生导师
B细胞慢性淋巴增殖性疾病（Bcellchroniclymphoproliferativedisease，B-CLPD）是一组累及外周血/骨髓的成熟B细胞克隆增殖性疾病。多见于中老年患者，临床进展相对缓慢，但可向侵袭性淋巴瘤转化。治疗后可缓解，但难以治愈。B-CLPD细胞形态大多为中小成熟淋巴细胞，表面表达成熟B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22）和表面免疫球蛋白（sIg）单一轻链（κ或λ）。这组疾病主要包括有：慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocyticleukemia，CLL）、B-幼淋巴细胞白血病（B-PLL）、毛细胞白血病（hairycellleukemia，HCL）、边缘区淋巴瘤（marginalzonelymphoma，MZL）、滤泡淋巴瘤（follicularlymphoma，FL）、套细胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma，MCL）、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（Waldenstrommacroglobulinemia，LPL/WM）。本文就常见B-CLPD的诊断、鉴别诊断及治疗研究最新进展作一详述。
B-CLPD的诊断
慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）
CLL是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。主要发生于老年人群，中位年龄72岁。其诊断要求符合以下3条：①外周血B淋巴细胞≥5×/L，②形态为小的成熟B细胞，③典型的免疫表型：sIgdimCD5+CD19+CD23+FMC7-CD22-CD79β-，根据CLL免疫表型积分系统（CD5、CD23、FMC7、sIg、CD22/CD79b），CLL的积分为4-5分，其他B-CLPD为0-2分。
套细胞淋巴瘤（MCL）
MCL是一种高度异质性的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。分为经典型MCL和白血病样非结性MCL，前者病程呈侵袭性，进展快，后者表现为淋巴细胞增多（白血病表现），且脾肿大，但ki67较低，无p53突变，呈惰性病程。中位发病年龄约60岁，男、女比例为2-4∶1。多数患者诊断时即处于晚期（Ⅲ/Ⅳ期），结外（消化道、骨髓、外周血）播散常见，t（11；14）（q13；q32）为特征性遗传学异常。最新研究发现少部分患者缺乏t（11；14）（q13；q32）改变，且cyclinD1为阴性。这部分患者可以检测cyclinD2和cyclinD3，但这两个标记不具有特异性，在其他细胞淋巴瘤中的表达也有升高现象。Spina等发现Sox11在所有患者中均表达升高,包括cylcinD1阴性的MCL，而正常淋巴细胞和其他大部分淋巴瘤SOX11均为阴性，因此SOX11有可能作为其特异性的标志物。
边缘区淋巴瘤（MZL）
MZL包括脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）、结外黏膜相关淋巴组织（MALT）型MZL，其中MALT型淋巴瘤属常见淋巴瘤，约占整个非霍奇金淋巴瘤的5%-10%，占整个原发于胃肠道淋巴瘤的50%，常伴有幽门螺杆菌感染。边缘区淋巴瘤多见于中老年人，SMZL最显著的特征为脾肿大，浅表淋巴结和结外组织常不累及，大多数SMZL患者存在外周血和骨髓受累。NMZL发病年龄相对年轻，女性多见，表现为局部或全身淋巴结肿大，易侵犯骨髓和外周血，常不伴结外部位和脾脏受累，部分患者可向侵袭性淋巴瘤转化。淋巴瘤细胞表达全B细胞抗原（CD20、CD79a、CD19）和CD21及CD35,但CD5、CDl0、CD23阴性。
毛细胞白血病（HCL）
HCL是一种少见的B-CLPD，中位发病年龄60-70岁，男、女比例为5∶1。多数HCL患者淋巴结无肿大，最突出的特点是脾肿大和全血细胞减少，外周血、骨髓或肝脾中可见特征性的“毛细胞”。肿瘤细胞特异性表达CD，CD，CD25，CD11c。BRAFVE突变是其特异性标记。
滤泡淋巴瘤（FL）
FL是一种较常见的惰性NHL，来源于淋巴结的生发中心，中位发病年龄约60岁，20岁以下罕见。多数患者诊断时即处于晚期（Ⅲ/Ⅳ期），主要侵犯淋巴结、脾、骨髓和外周血，18号染色体Bcl-２基因和14号染色体免疫球蛋白重链（IGH）基因发生转位t（14；18）（q32；q21），形成特异性Bcl-2/IgH融合基因，是FL的遗传学标志。FL根据WHO分级可分为1级（每高倍视野下可见0-5个中心母细胞）、2级（每高倍视野下可见6-15个中心母细胞）、3级（每高倍视野下可见15个以上中心母细胞；用A表示可保留少数中心细胞，B表示成片中心母细胞浸润，以及未见中心细胞）。典型的FL免疫表型为CD20+、CD10+、BCL2+、BCL6+、CD5-、CD23-、CD43-、cyclinＤ1-。
淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）/华氏巨球蛋白血症（WM）
属于罕见的B细胞淋巴瘤，其主要特征为骨髓淋巴样浆细胞浸润、单克隆IgM血症。大多数患者伴有单克隆Ig增多，多数为IgM，此时诊断为WM。年WHO制定了WM新的诊断标准：淋巴浆细胞性淋巴瘤并骨髓侵犯、单克隆IgM血症（IgM浓度不限）。
B-CLPD治疗
慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）
根据危险分层进行治疗：局限性淋巴结肿大的患者可使用放疗并根据患者是否出现症状进行治疗选择。对于Rai分期为低中危的患者需要根据症状决定是否开始治疗，治疗仅针对有症状患者进行，对于无症状患者推荐观察等待。“症状”是指体重下降、盗汗、非感染性发热、严重乏力，脾大超过肋下6cm，淋巴结肿大直径≥10cm，贫血、血小板下降及其他肿瘤直接浸润器官的证据。
德国慢淋研究小组（GCLLSG）于年在65岁以上的老年CLL患者中进行的Ⅲ期临床试验显示氟达拉滨的ORR高于苯丁酸氮芥，但PFS、OS无显著差异，OS甚至有短于苯丁酸氮芥的倾向，该试验证明苯丁酸氮芥仍是老年CLL患者及虚弱患者的有效选择。20世纪，免疫化学治疗取得了重大的突破，氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）联合作为CLL标准治疗方案可获得90%-95%的反应率，同时完全缓解（ 语
B-CLPD分型复杂，通过系统的流式免疫表型分析结合细胞遗传学及分子生物学检测结果可以对多数B-CLPD进行诊断与鉴别诊断。治疗方面以美罗华联合化疗为主，应用造血干细胞移植巩固治疗有一定价值。而新药的应用，如硼替佐米、来那度胺、苯达莫司汀对B-CLPD显示出一定的疗效。随着对B-CLPD发病机制研究的不断深入，靶向药物mTOR抑制剂、BTK抑制剂、HDACI等的出现也为B-CLPD患者的治疗提供了新的方向，但需要更多临床试验数据验证其疗效及安全性。相信随着新药物和新的联合用药方案的发现，B-CLPD的治疗效果将会得到明显改善。
专家介绍
田晨，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。国家自然科学基金通讯评审专家，国际实验血液学会会员，美国血液协会会员，天津抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员，天津市医师协会血液学专业委员会委员。入选天津市“”创新人才第二层次，天津市卫生计生行业高层次人才“青年医学新锐”，天津市限制级抗生素会诊专家，天津医科大学卓越教师发展支持计划，医院十三五“中青年创新领军人才”。承担国家自然科学基金项目2项。《中国肿瘤临床》特约审稿专家，《Oncotargetsandtherapy》，《AnnalsofHematology》，《中国实验血液学杂志》审稿人。以第一或通讯作者发表中英文文章50余篇，累计影响因子60多分。副主编《肿瘤靶向治疗及免疫治疗进展》，参编《基础血液学》等专著2部。指导硕士研究生4名，其中1名获天津市研究生创新基金，获国家奖学金1人次。
（文章内容为作者原创，图片来源于网络）
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