专家点评致癌性驱动基因突变与环境因素关联
本文年7月发表于JCO杂志，作者TomoyaKawaguchi等，研究数医院机构下属32所医院，原文题目为ProspectiveAnalysisofOncogenicDriverMutationsandEnvironmentalFactors:JapanMolecularEpidemiologyforLungCancerStudy。
根据流行病学研究显示，癌症的首要病因是环境因素。以吸烟为例，既往多项研究表明：吸烟可导致肺癌。然而，全球四分之一的肺癌患者并没有吸烟史。并且，日本的一项针对超过名NSCLC患者的研究中，约30%的患者从未吸烟。且非吸烟患者的病因仍不清楚。肿瘤的驱动突变不单是其发病的关键，也是治疗的靶点。然而，它与环境因子之间的关联尚不被完全了解。此研究意在阐明肿瘤生物学发展与环境因子之间的关联性。
本研究是一项前瞻性多中心分子流行病学研究，纳入I至IIIB期，经手术治疗的新发非小细胞肺癌患者进行分析。通过目标区域捕获测序检测肿瘤细胞的72个肿瘤相关基因突变情况、通过免疫组化检测雌激素受体β（ERβ）表达水平、通过PCR微芯片探测37种HPV感染。并通过一份术前问卷收集患者的吸烟史、“二手烟”和职业暴露史、性激素相关风险、近期体重改变、肿瘤家族史、用药史、饮食及锻炼情况。
年7月至年12月间，本研究共纳入例患者，对其中例进行了分子分析（其中有吸烟史人，无吸烟史人，详见图1）。
在吸烟患者中，出现率较高的突变类型依次是TP53(38%),EGFR(20%),KRAS(13%),NFE2L2(6%),和PIK3CA(4%),在不吸烟的患者中是EGFR(61%),TP53(15%),KRAS(4%),CTNNB1(3%),和PIK3CA(2%)。分析显示:
(1)P53和KRAS突变发生与吸烟量成正相关，而EGFR和SMAD4突变发生率与其成负相关（见图2）。吸烟者的KRAS突变发生率与BMI成正相关，SMAD4突变及各主要癌基因拷贝数增加的发生率随BMI增加。
(2)TP53和NFE2L2突变在晚期NSCLC中更常见。在不吸烟患者中未发现与突变有统计学意义关联的环境因素。虽然其EGFR突变相对来说更多见（见图3），且出现于妇女、有孩子的老年父母、有二手烟暴露史的群体中的机会更高，但未达到统计学意义。
(3)女性EGFR突变多见，而男性TP53突变多见，这两个基因的突变也与ERβ受体表达情况存在一定关联。
(4)所有病例中只有3例HPV阳性，因此未见到与HPV的关联性。
研究发现，肿瘤基因突变谱与吸烟、BMI值和ERβ表达有关，未观察到HPV与NSCLC发病间的关联。
专家点评
肺癌的驱动突变谱与环境因素密不可分。以肺癌患者的环境暴露差别为标准，筛选具有特定驱动突的患者的策略在10余年前的IPASS研究中已经大获成功。10年以来，“腺癌、女性、不吸烟”等于携带EGFR突变的临床经验已经深入人心，这些临床特征甚至成为一些不具备基因检测条件的基层单位经验性应用EGFR-TKI的替代适应症。本研究研究结论再次说明了驱动突变和环境因素之间的紧密联系。
此外我们应当注意到，大多数的驱动突变极为罕见。绝大多数驱动突变的发生率在5%以下，甚至小于1%。即使相对常见的EGFR基因，也可以细分出一些具有重要临床意义的少见突变位点。在精准治疗时代，我们已经把携带不同驱动基因的肺癌视作不同的疾病。粗略而言，这意味着较大一部分传统意义上的进展期肺癌已经成为“孤儿病”。以ROS-1重排为例，这种突变在非小细胞肺癌患者中的发生率约1-2%。那么“ROS-1重排驱动的进展期非小细胞肺癌”这种疾病的年发病率大约在百万分之一的数量级上。这一水平约是漏斗胸的千分之一，重症肌无力的百分之一，与肺淋巴管平滑肌瘤病相似。
专家介绍
陈刚教授
主任医师博士生导师
医院广东省医学科学院
专家介绍：
教授、原医院肿瘤中心副主任、胸外科主任，国内知名胸外科专家、胸部肿瘤外科专家及胸腔镜外科专家，广东省医师协会胸外科医师分会主任委员，医院学会胸外科分会常委，中国医促会胸外科分会常委，中华医学会胸心血管外科分会胸腔镜外科学组委员暨肺癌学组委员，中国医师协会胸外科医师分会常委，快速康复专家委员会副主任委员、腔镜微创外科专家委员会委员暨肺外科专家委员会委员，世界华人胸腔外科学会理事，广东省医学会胸外科分会副主任委员，广东省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员。广东省人大常委。中山大学、南方医科大学临床兼职教授。
从事胸外科临床工作三十余年，多次赴国外著名医学中心胸心外科临床研修，具有深厚的专业理论基础和丰富的临床经验。精通胸外科各种疾病和复杂疑难病症的诊断和多学科综合治疗，尤其擅长肺癌、食管癌、纵隔肿瘤、胸壁肿瘤、各种肺、食管良性病变、漏斗胸和鸡胸等手术治疗和胸腔镜微创手术治疗，手术技能精湛治学严谨，治疗规范，已施行各类胸外科手术过万例。
已发表论文50余篇，包括SCI论文多篇，参与编写了多本临床胸外科学相关专著和临床治疗规范，主持和参加了多项国家级、省级和厅级科研项目，曾获广东省科技成果一等奖、科技进步二等奖、卫生厅科技成果一等奖和卫生厅科技进步三等奖。
本期编辑：邓澄，医院胸外科住院医生，汕头大学医学院七年制硕士研究生毕业，师从国内著名胸外科专家陈刚教授，主攻肺癌和食管癌的多学科综合治疗及漏斗胸手汗症等良性病的微创手术治疗。
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