晚期高危霍奇金淋巴瘤的一线治疗方案
同非霍奇金淋巴瘤相比，霍奇金淋巴瘤（HL）的治疗效果较好，治愈率较高早期HL的10年总生存率已接近90%，患者可获得长期生存；而对于晚期HL即Ⅲ/Ⅳ期或具有不良预后因素的ⅡB期患者，特别是具有高危因素的患者，标准治疗方案一直是大家争论的焦点，无论是方案的制定，还是具体方案疗程数的选择都存在争议。因此，本栏目邀请了中山大学肿瘤防治中心淋巴瘤病区区长李志铭教授为大家回顾针对晚期HL的一些经典的临床试验，同时还将介绍最新报道的针对晚期高危HL患者的EORTC临床试验。
霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma,HL）是累及淋巴结和淋巴系统的恶性肿瘤，北美和欧洲高发，亚洲较少见。在我国，HL约占全部恶性淋巴瘤的9%~10%。随着放疗技术和化疗药物优化组合，尤其是化放疗综合治疗的应用，HL已成为一种治疗效果较好、治愈率较高的恶性肿瘤：早期HL的10年总生存率已接近90%，患者可获得长期生存。
针对晚期HL的经典的临床试验回顾
对于晚期HL即Ⅲ/Ⅳ期或具有不良预后因素的ⅡB期患者，一项意大利随机对照研究对比了ABVD方案、StandfordV方案以及MEC方案治疗晚期HL的疗效，结果显示ABVD方案和MEC方案比StandfordV方案具有更高的CR率以及更长的PFS。E研究也提出ABVD方案与StandfordV方案具有相似的疗效。因此，目前认为以化疗为主的综合治疗，特别是AB?VD方案仍然是晚期HL的标准方案。
针对HL的研究表明，化疗药物的剂量强度和晚期HL的治疗疗效存在相关性，故年德国霍奇金淋巴瘤研究组（GermanHodgkinStudyGroup,GHSG）设计了剂量强度更高的BEACOPP方案，该方案由博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼及泼尼松七种药物组成，根据剂量不同，又分为两个亚组，一组为标准剂量，另一组则为提高剂量组。该研究组在著名的HD9临床研究中发现标准剂量的BEACOPP方案与COPP/ABVD方案在OS率上并无明显差别，且接受BEACOPP方案的治疗相关死亡率更高，但提高剂量的BEACOPP方案在OS和早期进展的控制上明显比COPP/ABVD有效，不过提高剂量的BEACOPP有较多的血液方面和感染等不良反应，尤其值得注意的是，其比ABVD更易损失性腺功能。
为了降低毒性，HD12临床试验应运而生：比较8个疗程的提高剂量BEACOPP和4个疗程提高剂量BEACOPP加4个疗程标准剂量BEACOPP（BEACOPP4+4）在晚期HL的效果，发现两个方案在PFS、OS、无治疗失败率（FFTF）方面无明显差异，也证实了HL在初始治疗阶段的剂量累积更为重要。
HD15临床试验则进一步比较了8个疗程提高剂量BEACOPP和6个疗程提高剂量BEACOPP在晚期HL的疗效，发现后者的5年FFTF和5年OS更高，且BEACOPP6和BEACOPP4+4的累积剂量形似。但HD12与HD15并未直接比较改良后方案与ABVD方案的疗效如何。
在意大利HD中，该试验纳入了例确诊为经典型HL的晚期患者，前瞻性对比6周期ABVD方案、4周期提高剂量的BEACOPP方案和2周期BEACOPP标准剂量方案和6周期CEC方案的疗效，最终结果显示BEACOPP4+2方案组患者的5年PFS优于ABVD组，且对于IPS≥3分的患者差异有统计学意义，但5年无失败生存率(FFS)并未显示出差异，且三组患者在CR、OS和FFS方面均为显著差异；该研究的重要意义在于提出BEACOPP4+2方案并未在本质上影响传统BEA?COPP方案的疗效，且在一定程度上降低了化疗毒性。但需注意的是，该研究还得出了BEACOPP4+2方案并未改善晚期HL患者的OS，且较之ABVD方案，BEACOPP4+2方案的3-4级血液学毒性和重度感染的发生率仍较高。这可能与HD研究的入组病历较HD9试验少相关，有限的病例数使结果未能显示出差异；其次，该研究较HD12等研究减少了强化BEACOPP方案疗程数，这也可能是高危晚期HL患者的OS相较于ABVD方案未能显示出优势的原因之一；且该研究中的化疗方案联合限制剂量放疗，这可能对单纯化疗方案疗效的比较造成干扰。
EORTC临床试验解析
考虑到晚期的高危HL患者的标准治疗方案并不十分完美，因此EORTC（EuropeOrgan?isationforResearchandTreat?mentofCancerLymphomaGroup）开展了一项关于该组患者的Ⅲ期临床试验。EORTC临床试验比较了8疗程的ABVD与4疗程的提高剂量BEACOPP（博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼和强的松）加4疗程基本剂量BEACOPP治疗晚期、IPS≥3分的高危HL患者的疗效。该试验共纳入例患者，其中可评估的患者有例，ABVD8组有人，BEA?COPP4+4组有人。中位随访3.6年。结果显示，ABVD8组和BEACOPP4+4组4年EFS分别为63.7%，69.3%（HR，0.86；95%置信区间，0.64-1.15；P=0.）；CR/CRu相似，均为82.5%。DFS分别为85.8%，91.0%(HR,0.59;95%置信区间,0.33-1.06;P=0.)；OS分别为86.7%，90.3%(HR,0.71;95%置信区间,0.42-1.21;P=0.)。整体上，11例受试者死于治疗毒性，其中，AB?VD8组6人，BEACOPP4+45人；38人在第五疗程前退出了试验，ABVD8组和BEACOPP4+4组分别为12例、26例；8名AB?VD8组患者出现了第二肿瘤BEACOPP4+4组则有10名患者出现第二肿瘤。
该研究结果能够证实，对于晚期高危HL患者，BEA?COPP4+4方案可获得与ABVD相似的CR/CRu率、4年EFS和OS，虽然BEACOPP4+4方案的DFS稍高，让使用BEACOPP4+4方案的患者因复发而接受挽救治疗的机率较小。但并未转化为OS获益，这可能与挽救治疗仍具有较好疗效相关。但不能忽视的是，BEACOPP4+4方案的第二肿瘤发生率较高，治疗费较高，因此，以上结果将限制其在BEACOPP4+4方案人群中的应用。
在EORTC临床试验中，仍存在一些问题没有得到解答：如BEACOPP4+4方案的晚期毒性，虽然作者认为由于患者均未接受放疗，有可能会降低毒性，但仍需长时间的随访加以证实。同时，也期待进展或复发病人以自体造血干细胞移植作为挽救治疗的结果能早日公布，为临床实际工作提供指导。
小结
作为一种治疗效果及预后良好的恶性肿瘤，已有相对成熟的治疗模式，如何在保证疗效的同时降低毒性是目前HL临床研究的目标所在。经典的或正在进行的各大研究也主要是着重于原有方案的调整或将新药整合至联合方案中来改善ABVD疗效或减小BEACOPP毒性。因此，临床医师需权衡疗效与毒性的关系，除了根据患者的病理分型、临床分期、危险因素、一般体力状况来选择合适的治疗方案外，方案的不良反应、患者的经济收入、生育问题及远期疗效等都应综合考虑。在不断优化各种化疗药物的组合外，BrentuximabVedotin(SGN-35)、PD-1/PD-L1单抗等新型靶向药物的合理使用，也不妨加以尝试，以期能最大程度地提高疾病治愈率、降低疾病复发风险、减少不良反应的发生。
来源：肿瘤医学论坛
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