孟睿教授小细胞肺癌诊疗实践引发的思考

小细胞肺癌近年诊治进展缓慢。孟睿教授结合临床诊疗病例分享了对于小细胞肺癌治疗的心得。就小细胞肺癌诊疗中动态病理检测、动态基因分析的必要性与可行性和大家进行探讨。

华中医院肿瘤中心胸部肿瘤科副主任胸部肿瘤IV病区主任国家公派留德Ph.D华中科技大学肿瘤学博士武汉市中青年医学骨干人才培养工程人选湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会青年委员会主任委员中国医药教育协会肺部肿瘤专委会青年委员会副主任委员湖北省医学生物免疫学会青年委员会副主任委员湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)肺癌专业委员会委员CSCO翻译小组成员（多次担任国内外学术会议现场口译）CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员湖北省抗癌协会青年委员会委员湖北省医师协会肿瘤医师分会第二届委员会委员

小细胞肺癌流行概况

肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC约占20%～25%。目前，美国癌症研究院统计SCLC约占肺癌的18%，在欧洲是占20%，我国港台地区约占14%，大陆地区10%～15%，总体来说我国SCLC比例低于欧美。发病率的下降是SCLC进展缓慢的原因之一。SCLC整体的治疗效果不是很好，虽然近10年NSCLC治疗发生了天翻地覆的变化，生存率提高了2～3倍，可SCLC的生存期仍然很短。有文献表明，美国年～年，SCLC的总生存期约11.3个月，局限期约17.3个月，广泛期是8.8个月，年～年总生存期约15.2个月，而局限期是25.1个月，广泛期也只有10.4个月，总体提升都不多。目前临床的治疗药物选择有限，长期治疗效果都不尽人意。

典型病例引发SCLC治疗思考

病例1患者女性，56岁，年发现右肺上叶4.6X3.7的肿块，靠近胸壁的一个孤立性结节，经皮肺穿刺活检病理及免疫组化提示小细胞癌（TTF-1(+),CgA（核旁点状+），Syn（+），Ki67（LI：60%）），完善相关检查后确诊右肺上叶小细胞肺癌cT2N1M1（多发脑、左髂骨）广泛期。按照SCLC的标准的治疗模式，先予以全脑放疗后，给予系统EP方案化疗6个周期。患者化疗4周期疗效评价达到PR，[mengruivi1]后续再增加两个周期EP，病灶未见进一步缩小，评价持续PR，此时给予胸部原发病灶及纵膈受累淋巴结区域局部的放疗。放疗结束一个月原发病灶才进一步缩小达接近CR的状态，随访过程当中，PFS仅仅不到2月，患者右侧肾上腺出现孤立性的进展，给予右侧肾上腺病灶局部放疗，，放疗至40Gy中期复查，病灶即明显缩小，这与肺部病灶放疗反应明显不同，提示患者肿瘤存在异质性。之后再进行二线、三线的化疗，患者全身疾病并没有得到控制，肺内出现多发小结节，甚至经过放疗的原发病灶也出现明显进展，肿块体积增大，周围出现大量癌性淋巴管炎，这样的进展模式似乎并不符合SCLC典型的膨胀性生长，而更像腺癌的云雾状的片絮状表现，因此在原发病灶的部位进行了二次活检，病理诊断为肺腺癌CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），CgA（-），Syn（-）。[mengruivi2]EGFR基因检测，结果为19号外显子缺失，此时将第一次组织标本进行检测也存在19号缺失，给予患者EGFR－TKI治疗1月，病灶就明显缩小。这一案例提示，在小标本病理证实的典型SCLC诊治过程中出现临床难以解释的现象是，需要怀疑混有其他病理类型可能，应提倡多次的活检，实时动态监测肿瘤的时空异质性，才能进一步找到有效的治疗途径。

病例2女性，45岁，体检发现左肺上叶一约3.1*2.6cm大小的孤立性结节，PET-CT及脑增强MRI未见远处转移病灶，患者遂接受左肺上叶切除术加纵膈淋巴结清扫，病理为浸润性腺癌（实性生长80%，腺泡生长20%），癌组织侵犯肺被摸，切缘（-），5，6，7，9，10，支气管旁LN（0/9(+)），术中发现左下肺结节及胸膜多发结节，术后病理提示也为浸润性腺癌；术后分期为pT2N0M1a（左下肺结节，胸膜多发结节）IV期,EGFR基因的检测为19号外显子缺失。但患者发病在年，由于医保及经济等因素的限制，术后患者接受了培美曲塞+顺铂方案4周期化疗后即出现孤立性肝脏转移，评价PD；遂给予EGFR－TKI治疗，1个月复查病灶明显缩小，2个月复查肝脏病灶仍然持续的缓解，但却出现新发多个胸膜下结节，疾病再次PD，此时我们觉得该患者一定存在病理的复杂性及异质性，因此进行多点位胸膜病灶活检，病理证实为小细胞肺癌。该病例是一个EGFR突变的腺癌，具有完整的手术标本，术后仅三个月就出现了快速PD，二次活检发现病理类型转换为小细胞肺癌，后给与EP方案1周期，胸膜病灶进一步增大，更换为IP，但是胸膜病灶仍进一步增多、增大，遂对新发胸膜病灶再次进行三次活检，病理提示仍为小细胞肺癌，遂更换多西他赛化疗1周期，但是胸膜病灶仍然在进一步快速进展当中。我们将三次活检组织标本都做了NGS全外显子的测序，发现在手术组织标本中存在EGFR的19号的缺失，丰度是24%，同时合并RB1和TP53的突变，这是典型的小细胞肺癌的提示。二次活检标本仍有EGFR突变，同时还合并了TM的突变，RB1和WB1的缺失，第三次活检也是EGFR19号缺失，丰度高达了90%，RB1也一直存在，无TP53突变。所以不管从基因检测的层面还是临床表现，肺癌异质性所表现的这种混合病理的复杂性，NSCLC与SCLC在治疗过程中相互的转换亦或是诊断之初的混杂，都值得我们在临床实践中警惕及深思。

病例3这个病例相对比较简单也比较常见，是一个EGFR突变的腺癌，一线TKI治疗5年之后进展二次活检病理类型转换为SCLC，但仍存在EGFR敏感突变，遂给予TKI+化疗等相应的治疗，效果非常好。

病例4典型的IIIB期肺鳞癌，在同步放化疗之后出现远处转移，新发病灶行二次活检，病理提示小细胞肺癌，未见鳞癌成分，遂给予针对小细胞肺癌的化疗效果非常好。NSCLC在治疗过程当中药物选择的压力可能促使向小细胞肺癌转化，也可能一开始就是混合型的小细胞肺癌。

基于以上病例提示：1病理类型的时空复杂性是目前的难点所在，这一复杂性存在于整体的治疗过程当中，直接决定了组织标本以及病理类型的转化。2病理类型的转化，有报道称约35%的SCLC在治疗过程中可能转化为NSCLC，而NSCLC靶向治疗后也后可转化为SCLC。

因此，要重新认识SCLC几个重要的亚型以及几个值得

转载请注明：http://www.gygengv.com/lblzl/14773.html