最新综述分享弥漫性大B细胞淋巴瘤

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是血液淋巴造血系统恶性肿瘤，全球每年约有15万新发病例，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%左右。患者通常表现为进行性淋巴结肿大和/或淋巴结外病变，一经诊断需要尽早治疗。大多数患者就诊时已为III期或IV期，60%左右的早期患者可通过R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）免疫化疗方案治愈。而R-CHOP方案治疗失败的患者，尤其是一线或挽救方案难治性患者，通常预后不良。在新一期TheNewEnglandJournalofMedicine杂志发表了一篇有关DLBCL的综述，内容涉及DLBCL的病理特征、分子分类、流行病学、预后因素及治疗进展等，现将主要内容分享如下：

病理特征和分子分类

大B细胞淋巴瘤的诊断依赖于对肿瘤组织病理学检查，需要血液病理学专家对切除的活检标本进行评估，对淋巴瘤的精细分类除形态学特征之外，需要特殊检查包括免疫组化、流式细胞术、荧光原位杂交（FISH）和分子检测。细针穿刺标本不足以行病理学诊断，最好行完整淋巴结活检，在切除活检不可行的情况下，可行粗针穿刺获取组织标本。

年世界卫生组织（WHO）最新分类法更新了大B细胞淋巴瘤的分类（表1），其中非特指弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，NOS）最常见，且具有高度异质性。基因表达谱分析描述了两种DLBCL分子亚型，生发中心B细胞样（GCB）亚型和活化B细胞样（ABC）亚型；另外10%～15%的病例无法分类。ABC亚型的DLBCL患者预后较差，3年无进展生存率（PFS）约为40%～50%，而GCB亚型3年PFS约为75%。DLBCL的ABC亚型是以慢性B细胞受体信号传导（BCR）和核因子κB激活为特征，而GCB亚型表达的基因是生发中心B细胞中常见的基因，包括BCL6和EZH2。上述表型的差异，使得靶向药物可能对某一种亚型的活性较高。临床广泛采用基于免疫组化的方法（如Hans方法）将病例分类为GCB和非GCB（非GCB包含ABC亚型和大多数无法分类的病例），仅提供基因表达谱分析的近似结果，有发生错误分类的风险。随着对分子异常（包括基因突变及拷贝数增加或减少）的深入分析，一些独立于细胞起源之外新的DLBCL分类法产生（图1）。这些新的分类法可能更好地反映DLBCL患者的生物学异质性，从而为个体化干预治疗提供更大的潜力。

DLBCL可通过FISH检测出具有临床意义的重现性基因重排。12%的DLBCL病例可见MYC重排，4%～8%的病例可见MYC重排与BCL2和/或BCL6重排，其中大多数为GCB亚型，BCL2重排仅发生在GCB亚型。这些病例被归类为“伴MYC及BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤”，通常称为双打击或三打击淋巴瘤，并与R-CHOP治疗预后不良有关，而其中存在MYC与免疫球蛋白基因伙伴易位时疗效最差。对于这类患者，需要使用更高强度治疗或可能改善预后。MYC和BCL2均过表达见于约30%的DLBCL病例，称作双表达淋巴瘤，其预后比MYC或BCL2过表达或均无过表达的DLBCL要差。

流行病学特征

DLBCL患者诊断时的中位年龄约为65岁；30%的患者＞75岁。虽然大多数患者就诊时无淋巴瘤病史，但DLBCL可能由已知或隐匿性低级别B细胞淋巴瘤的转化。流行病学研究表明DLBCL的病因复杂且涉及多种因素，其危险因素包括遗传特征、临床特征、免疫失调，以及病毒、环境或职业暴露。虽然DLBCL不被认为是遗传性疾病，但全基因组关联研究已发现多个遗传易感性位点，涉及与免疫功能相关的通路。

分期和疗效评估

按照AnnArbor分期和Lugano分类标准进行。PET-CT具有较高灵敏度，诊断时PET-CT的总代谢肿瘤体积可能具有预后意义，治疗结束后的疗效评估最好采用PET-CT，根据Deauville五分量表进行分析，并将纵隔和肝脏的摄取值作为参考评分，1分或2分，可能还有3分可被视为完全代谢缓解。治疗期间的疗效可采用CT检测有无应答或疾病进展。仅根据中期PET-CT结果指导治疗方案并未改变治疗结局，因此不建议在临床试验外根据中期PET-CT结果指导后续治疗。最近，循环肿瘤DNA被证明有望成为中期疗效评估工具。

治疗后患者在2年内每3个月接受1次复查，之后每6～12个月复查1次。医师应注意监测患者治疗后的远期风险，包括迟发性感染性并发症、自身免疫病、继发性肿瘤和心血管事件等。

预后因素

国际预后指数（IPI）仍然是预测DLBCL患者预后和临床试验中对患者进行分层的主要临床工具。IPI在利妥昔单抗时代仍具有预后判断价值，美国国家综合癌症网络IPI（NCCN-IPI）可以更好地区分高危患者（表2）。

治疗

总结

1.DLBCL疾病确诊是依据对活检组织（最好通过切除活检获得）的详细病理学检查。

2.局限期疾病患者可以接受短程免疫化疗（联合或不联合放疗），放疗有增加第二肿瘤风险，影响总生存，针对这类患者最近的研究重点是限制化疗周期数量或者省略放疗。

3.高危DLBCL患者接受R-CHOP治疗后的预后疗效差，强化化疗方案或能提高疗效，应积极考虑参与临床试验。

4.应根据Lugano分类标准，利用18F-FDGPET-CT检查，根据Deauville五分量表进行疗效评估。

5.有复发或难治性疾病证据的患者应接受重复活检和分期，以指导后续治疗。

6.符合自体干细胞移植条件（ASCT）的患者达到缓解后应积极接受ASCT治疗。

7.对于挽救治疗后未达到缓解或ASCT后复发的患者，以及由于年龄和合并症不适合ASCT的患者，应根据疾病和患者临床特征个体化选择治疗方案。根据监管机构审批结果，一些方案可能只适用于三线或后续治疗（例如CAR-T细胞疗法），因此将现有治疗方案严格排序很有意义。治疗的所有阶段都应积极考虑参与新药临床试验。

文章来源：LaurieH.Sehn,andGillesSalles.DiffuseLargeB-CellLymphoma.NEnglJMed;:-58.

编辑

周玉兰

审核

李菲

医院血液病诊治中心

淋巴瘤亚专科介绍

年始进行淋巴瘤/多发性骨髓瘤亚专科建设，历经十年发展，已经发展成为国内和江西省领先的淋巴瘤亚专科。设有两个淋巴瘤/骨髓瘤病区，开设淋巴瘤/骨髓瘤亚专科门诊（每周二、四上午东湖院区，每周三上午象湖院区李菲教授专家门诊），配有专门的淋巴瘤/骨髓瘤亚专科人才团队（拥有硕博士人员7名，3名人员有海外留学经历）。

拥有完整的淋巴瘤疾病诊疗体系，为患者提供全程精准化和个体化治疗，可开展化疗、免疫靶向治疗、自体和异体造血干细胞移植、造血干细胞微移植、CART细胞治疗等，有国内先进的化疗洁净病房和造血干细胞移植病房，拥有各项国内国际新药临床试验项目40余项，特别是在淋巴瘤/骨髓瘤的整体治疗和疑难患者（如淋巴瘤合并噬血细胞综合征）诊治方面具有独特优势和丰富经验，在业内和省内具有良好口碑。

为国家血液系统疾病临床医学研究中心江西分中心、江西省血液病临床重点建设专科、江西省血液病临床医学研究中心（培育中心）、南昌大学淋巴肿瘤疾病研究所、江西省临床医学科学院血液病研究所、中国慢性淋巴细胞白血病规范诊疗中心、江西省双千计划-造血干细胞微移植诊治中心。

国内淋巴肿瘤学术组织任职：中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员；中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员；中国CSCO抗淋巴瘤联盟委员；中国慢淋/小细胞淋巴瘤专家组委员；中国噬血细胞综合征联盟专家组成员；中国医药教育协会干细胞移植和细胞免疫治疗专委会常委；中国抗癌协会中枢淋巴瘤协作组单位；中国抗癌协会滤泡细胞淋巴瘤协作组单位；中国淋巴浆细胞淋巴瘤/华式巨球蛋白血症协作组单位。

科室近年来在淋巴肿瘤领域共获得10项国家自然科学基金资助，江西省部级项目8项，在国际知名血液和肿瘤领域期刊Leukemia、BMCcancer、leukemiaresearch等发表成果40余篇，中文期刊50余篇。

开展多项淋巴瘤骨髓瘤诊疗新技术，每年主办和承办中国CSCO抗淋巴瘤联盟学术巡讲-南昌站、中国抗癌协会血液肿瘤专委会学术巡讲-南昌站、江西省淋巴瘤骨髓瘤国家级继续教育学习班，与国内和江西省内各血液专科建立了密切和良好的合作交流关系。

谢谢

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