总结B细胞淋巴瘤靶向药物进展上

编译：DDL

来源：肿瘤资讯

过去五年间，B细胞淋巴瘤的治疗和分子病理取得较大的进展。让我们能够更好的研究肿瘤细胞的信号传导、表面抗原和微环境，从而研发更精准的疗法。本次小编和您一起回顾有意义的治疗突破以及临床试验数据。

B细胞非霍奇金淋巴瘤是最常见的血液系统肿瘤。大多数患者的治疗方案仍然是细胞毒性疗法联合CD20靶向治疗单抗——利妥昔单抗。最近涌现一批基于关键代谢和信号传导途径以及肿瘤微环境的药物。因为B细胞淋巴瘤是依赖B细胞受体（BCR）的信号传导，因此调节该途径上的信号分子，如Btk，Syk以及PI3K都有不错的前景。让我们对这些药物进行逐一简要介绍。药物数据汇总见下表一。相关药物的作用靶点见图一。

表1.B细胞淋巴瘤靶向药物

图1，B细胞淋巴瘤药物作用靶点

BCR信号通路抑制剂

介导BCR信号传导通路的几类药物，包括：PI3K抑制剂，BTK抑制剂和Syk抑制剂。

PI3K抑制剂

PI3K是由p85和p两个亚基组成的蛋白，其中p有四种异构体（α，β，δ，γ）。虽然PI3K的重要性很早就证实了，但是只有pδ异构体的发现才使得异构体特异性抑制剂见到曙光。

PI3K抑制剂--Idelalisib

Idelalisib（CAL-，GS-1）是一个PI3Kδ异构体选择性抑制剂，在临床I期的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中的研究显示：一共入组了64名患者（59%为滤泡状淋巴瘤FL），给药剂量从50mg到mg，2次/日；副反应：25%的患者出现了转氨酶的升高；反应率：客观反应率48%，中位反应持续时间18.4个月。在临床II期试验中，名对利妥昔单抗和烷化剂耐药的惰性B-NHL患者，给予mg2次/日的Idelalisib药物治疗，57%的患者有客观反映，其中7%的患者可见完全缓解，中位PFS和总生存期分别为11.0个月和20.3个月。在另外一个套细胞淋巴瘤（MCL）的研究中，中位反应期却较短，仅为2.7个月，提示MCL对该药产生继发耐药较快。该药的副作用主要是腹泻，3级以上的腹泻见于14%的患者。研究Idelalisib与来那度胺、利妥昔单抗等药物联用的试验中显示，肝毒性可能会大大增加，有两例死亡病例或许与此相关。建议：Idelalisib作为惰性B-NHL的三线药物，需要严密观测患者的副反应。

PI3K抑制剂--Duvelisib（IPI-）

Duvelisib（IPI-）是一个pδ/γ抑制剂。在一个针对32个惰性NHL的临床I期研究中，总客观反应率达到65%，其中5名FL患者达到完全缓解。与Idelalisib类似，转氨酶升高（41%）和腹泻（22%）是最常见的副作用。

其他的PI3K抑制剂

其他的已经进入早期临床研究的PI3K抑制剂还有TGR-，这是一个pδ抑制剂，似乎它的肝毒性更低一些；此外，还有AMG-和INCB-。CUDC-是一个能够将辛酰异羟肟酸结合到PI3K抑制结构的分子，因此能够抑制I类PI3K和I/II类组蛋白脱乙酰酶（HDAC）的双功能分子。这个药物的I期临床研究显示：11名DLBCL患者中有6名（55%）有响应，包括MYC-BCL2蛋白共表达人群。

BTK抑制剂

BTK抑制剂--Ibrutinib

Ibrutinib是一个小分子、不可逆的BTK抑制剂，能够促凋亡、扰乱细胞粘连和迁移，并能够对肿瘤微环境产生作用。一般来说，无论患者前线是否使用过硼替佐米，给复发耐药的套细胞淋巴瘤患者使用Ibrutinibmg/日能够达到68%的总客观反应率（CR21%）。近期这个结果表明，中位随访的27个月里，PFS和OS分别达到13个月和22个月。近期另一项纳入名复发耐药的套细胞淋巴瘤患者的临床III期研究，将患者随机分配进入Ibrutinib或替西罗莫司（temsirolimus）组，结果显示，Ibrutinib组的总客观反应率更高，随访20个月后，Ibrutinib用药组患者有更低的疾病进展率（HR=0.43），不过总生存率并未达到统计显著性。一个纳入80名DLBCL患者的临床I/II期试验结果表明，DLBCL患者中，仅非生发中心类型的DLBCL能够从中获益，中位客观反应率为40%，而与此相比，生发中心类型的仅有5%的反应率。在此基础上，一个比较R-CHOP±Ibrutinib的临床III期研究正在进行。此外，还有将Ibrutinib应用于滤泡状细胞瘤（FL）一线治疗的临床II期研究。总客观反应率为82%，完全缓解率为30%，12个月的PFS为86%。

副作用：Ibrutinib最常见的非出血性副作用是腹泻（54%）、疲惫（50%）、恶心（33%）和气促（32%），＞3级的副作用包括肺炎（8%）、尿路感染（4%）和蜂窝织炎（3%）。除了非出血性副作用，高达50%的患者会出现出血性副作用，不过3级以上的出血性副作用仅6%，且多数为联用NSAIDS类药物的患者。有体外研究表明，Ibrutinib可能会拮抗抗体介导的细胞杀伤作用（ADCC），因此而减弱利妥昔单抗等抗体的作用的发挥。也有研究显示，Ibrutinib或可抑制IL-2诱导的T细胞激酶（ITK），导致脱靶作用而减弱NK细胞功能降低；不过，在套细胞淋巴瘤临床试验当中，联合Ibrutinib和利妥昔单抗并未见到明显的拮抗作用。

二代BTK抑制剂

二代BTK抑制剂包括acalabrutinib（ACP-）、BGB-、ONO-以及CC-等。与这些药物相关的临床正在进行当中，初步结果显示，一些药物没有拮抗ADCC、ITK等作用，这说明这些药物在和利妥昔单抗的联合使用中或可以有更优的表现。

Syk抑制剂

Syk在很多B细胞恶性肿瘤中被激活。Syk抑制剂fostamatinib在一些I期临床研究中表现出抗淋巴瘤活性，但是腹泻、疲惫和高血压等副作用较明显；但是在II期临床研究中，客观总反应率则仅为3%，还有一例患者出现了致死性肺炎的副作用。另外一个Syk抑制剂entospletinib（GS-）是一个二代Syk抑制剂。在针对惰性B-NHL的临床II期研究中，mg每日两次的给药剂量下客观总反应率为13%，中位PFS为5.5个月。副作用上，患者对这个药物的耐受性比对fostamatinib更好些，3级以上的转氨酶升高率为20%，骨髓抑制率10%。另外一个研究entospletinib与Idelalisib联用的临床试验由于高肺炎毒性被提前终止了。

Bcl-2抑制剂

肿瘤凋亡过程中关键因子就是Bcl-2分子家族蛋白了。这个家族的蛋白包括抗凋亡蛋白（Bcl-2和Bcl-xL），以及促凋亡蛋白（Bak，Bad，Bax，Noxa和Puma）。BH3类蛋白能够与Bax和Bak相互作用，引起其激活、穿透线粒体、引起肿瘤细胞凋亡。这个蛋白的发现，促进了BH3-类似物作为药物的研发：早期的研发药物包括ABT-和他的衍生物ABT-（navitoclax），这两个药物在早期的临床研究中发现剂量相关的血小板抑制作用。而另外一个Bcl-2小分子药物Venetoclax（ABT-），则避免了血小板降低的副作用：在临床I期研究中，仅7%的患者出现血小板减少的副作用。这个药物在不同的病理类型中有不同的反应率：在Waldenstorm巨球蛋白血症（4/4）和MCL（21/28，75%）中反应率最高。滤泡状细胞淋巴瘤、Richter’s病和DLBCL当中也有一定的反应率。目前研究Venetoclax联合标准CHOP方案（±利妥昔单抗、obinutuzumab）的临床实验正在进行。

除了刚才说的BH3类似物，另外一个靶向Bcl-2通路的策略就是用DNA干扰来阻抑转录、启动凋亡。PNT-是一个含有单链24碱基DNA的纳米脂质颗粒，能够特异性靶向结合BCL2基因（而不是Bcl-2家族的其他成员）。前期的研究结果显示，复发耐药的NHL肿瘤对该药的响应率和耐受性都不错，基于这些前期数据，一些临床II期的研究正在进行。

参考文献C.Y.Cheah,N.H.FowlerandM.L.Wang.BreakthroughtherapiesinB-cellnon-Hodgkinlymphoma.AnnalsofOncology.March.

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