高级别B细胞淋巴瘤,老瓶装新酒
传统上高级别B细胞淋巴瘤一词指的是一组疾病，这组疾病形态学上表现出高级别的特征，包括核分裂像多，星空现象，以及高增殖活性。过去常被列为高级别B细胞淋巴瘤的肿瘤包括多形性套细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、Burkitt淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和年WHO分类中B细胞淋巴瘤，未分类，特征介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之间。在年修订的WHO淋巴瘤分类中，高级别B细胞淋巴瘤这一术语被重新应用，并赋予了特定意义，包括：1、伴有MYC和BCL和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤，即所谓双打击和三打击淋巴瘤；、高级别B细胞淋巴瘤，非特指。从疾病的命名不难发现，新的高级别B细胞淋巴瘤的诊断需要依赖于分子检测MYC、BCL及BCL6的重排，对于大多数的病理科来说，不具有FISH检测平台，诊断这一类疾病必然存在困难。
R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）治疗MYC/BCL双打击淋巴瘤的疗效较差，报告的中位总生存期为8-19个月。更为强化的治疗方案，如R-Hyper-CVAD/MA（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松/甲氨蝶呤和阿糖胞苷）、DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素）或R-CODOX-M/IVAC（利妥昔单抗，环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、甲氨蝶呤/异环磷酰胺、依托泊苷和阿糖胞苷）显示无进展生存率（PFS）有所改善，但总生存率（OS）没有差异。目前，DHL患者没有既定的治疗方案，国家综合癌症网络（NCCN）推荐临床试验。因为治疗方式与传统的高级别B细胞淋巴瘤不一致，基层病理科缺乏分子检测平台，病理医生担心漏诊高级别B细胞淋巴瘤，所以在报告中会加上建议FISH检测MYC、BCL及BCL6的重排。今天结合WHO分类及现实情况，聊一聊高级别B细胞淋巴瘤的诊断。
从WHO分类知晓高级别B细胞淋巴瘤的诊断思路这是一张WHO高级别B细胞淋巴瘤诊断模式图，从这张图里面，我们可以看到现在的高级别B细胞淋巴瘤来源于传统分类中的3种肿瘤细胞形态：母细胞样（小-中等细胞）、Burkitt样（中等大细胞）及弥漫大B细胞淋巴瘤（大细胞）。母细胞形态的肿瘤包括淋巴母细胞淋巴瘤及母细胞性套细胞淋巴瘤，因此在排除淋巴母细胞淋巴瘤及套细胞淋巴瘤（TdT及CyclinD1阴性）后，分子检测MYC、BCL及BCL6的重排，存在重排诊断高级别B细胞淋巴瘤双打击或三打击；不存在重排，诊断高级别B细胞淋巴瘤非特指。WHO（）分类中的灰区淋巴瘤（B细胞淋巴瘤，未分类，特征介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之间）细胞形态呈Burkitt样，中等偏大细胞形态，这种肿瘤通过分子检测，最终归类于高级别B细胞淋巴瘤及Burkitt淋巴瘤，因此这一名称在新版WHO分类中消失了。高级别B细胞淋巴瘤的第三个来源就是传统的弥漫大B细胞淋巴瘤，大约5-10%弥漫大B细胞淋巴瘤事实上为高级别B细胞淋巴瘤，双打击或三打击，这也是最为困扰临床医生及病理医生的病例。
由上面的模式图我们还可以推导出，高级别B细胞淋巴瘤没有明确的组织形态特征，具有母细胞形态及Burkitt样形态的肿瘤必须做FISH检测才能做出明确诊断，对于没有条件开展分子检测的病理科，必须建议到有条件的实验室完成分子检测。对于弥漫大B细胞淋巴瘤形态的肿瘤，还能不能直接诊断弥漫大B细胞淋巴瘤困扰着很多的病理医生。更有甚者，在一些医生的病理诊断中，弥漫大B细胞淋巴瘤这一术语已经消失，代之以高度侵袭性B细胞淋巴瘤，建议FISH检测MYC、BCL及BCL6的重排，这给临床医生制造了很多困难。
弥漫大B细胞淋巴瘤形态的高级别B细胞淋巴瘤的筛查检测双打击或三打击淋巴瘤的金标准方法是荧光原位杂交（FISH）。双打击/三打击淋巴瘤缺乏特征性的组织形态，双打击/三打击淋巴瘤仅占弥漫大B细胞淋巴瘤的5-10%，因此从众多的弥漫大B细胞淋巴瘤筛选出双打击/三打击淋巴瘤非常困难。鉴于FISH检测方法的昂贵及平台要求高，对于每一个弥漫大B细胞淋巴瘤进行FISH检测并不现实，曾经有过多种筛选策略。
一种方法是根据Ki67免疫组化分析选择FISH检测。尽管大多数高级别B细胞淋巴瘤病例的增殖率较高，但Ki67在DHL/THL中是可变的，有时较低，因此，不建议以Ki67的阳性率作为筛查指标。第二种方法是选择免疫组化MYC和BCL双表达的病例。在一项有18例DLBCL病例的大型研究中，MYC/BCL双表达对MYC/BCLDHL的敏感性和特异性分别为75%和69%，对MYC/BCL6DHL的敏感性和特异性分别为53%和66%，这种筛选办法缩减了一部分需要筛选的病例，但需要筛选的病例依然达到30%。第三种方法是根据肿瘤细胞起源（COO）来选择FISH的病例。这一策略基于这样一个事实：大多数DHL/THL都是GCB类型的。用Hans分类对MYC/BCLDHL的GCB表型敏感性和特异性分别为99%和5%，对MYC/BCL6DHL的GCB表型的敏感性和特异性分别为57%和49%。基于GCB表型的检测对两种DHL的敏感性和特异性均不错，因此根据细胞来源选择病例做FISH检测是最好的选择。在我们的病理科，会对来源于GCB的C-MYC及BCL免疫表型双表达的弥漫大B细胞淋巴瘤检测MYC重排，只有检测到MYC重排时，才执行BCL和BCL6的FISH，这种筛选策略大大降低了需要FISH检测病例数，GCB来源的免疫表型双表达病例，30%为双打击/三打击淋巴瘤。但是这一筛查策略会导致部分MYC/BCL6双打击的病例漏诊，因为这部分病例可能为活化细胞来源，筛查策略已经将这部分病例排除在外。作为补充，对于经济条件较好的患者，无论是不是双表达，也会建议进行FISH筛查。
WHO定义双打击/三打击是MYC/BCL/BCL6存在基因重排，而其他类型的基因异常，如拷贝数数量的增加并不认为是双打击/三打击淋巴瘤。
广义及狭义的双打击/三打击淋巴瘤除了WHO定义高级别B细胞淋巴瘤，现实中有其他类型的淋巴瘤存在双打击/三打击，如淋巴母细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤。WHO将淋巴母细胞淋巴瘤伴有双打击仍然定义为淋巴母细胞淋巴瘤，但是有学者建议将这种淋巴瘤描述为高级别B细胞淋巴瘤伴有TdT表达，以突出细胞遗传学结果。各个级别的滤泡性淋巴瘤均可存在双打击/三打击，高级滤泡性淋巴瘤更多，滤泡性淋巴瘤伴有双打击/三打击其预后较WHO定义的双打击/三打击淋巴瘤好。滤泡性淋巴瘤进展为弥漫大B细胞淋巴瘤，FISH检测具有MYC/BCL重排，这类淋巴瘤WHO命名中加入从滤泡性淋巴瘤转化而来。具有MYC重排的弥漫大B细胞淋巴瘤同时伴有TP53突变，其预后与MYC/BCL易位的淋巴瘤相似，因此可以认为这可能是一种意义上的双打击淋巴瘤，但是WHO目前没有如此定义。
MYC重排的单打击淋巴瘤MYC重排不仅仅见于Burkitt淋巴瘤和双打击/三打击淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤同样可以存在MYC重排，这类淋巴瘤依然定义为弥漫大B细胞淋巴瘤。
高级别B细胞淋巴瘤，非特指来源于两种传统淋巴瘤，一种排除了套细胞淋巴瘤及淋巴母细胞淋巴瘤的具有母细胞形态的B细胞淋巴瘤，另外一种是具有Burkitt形态的，不支持双打击/三打击淋巴瘤或Burkitt淋巴瘤。
双表达淋巴瘤通过免疫组化分析，弥漫大B细胞淋巴瘤C-MYC和BCL均呈阳性被定义为双表达。C-Myc的表达阈值为40%，BCL的表达阈值为50%。弥漫大B细胞淋巴瘤大约30%的病例为双表达，这部分病例大部分为活化细胞来源。MYC/BCL双打击病例约75%为双表达，且这部分病例大多为生发中心细胞来源，MYC/BCL6双打击病例53%为双表达，因此MYC/BCL双表达与DHL/THL相关，但不是同义词，双表达不能作为DHL/THL的替代物。
总之，高级别B细胞淋巴瘤虽然需要分子检测诊断，如果掌握了这种淋巴瘤的定义，建立合理的筛查策略，也可以最小代价筛查出尽可能多的患者。
参考文献
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