674套细胞淋巴瘤诊疗指南2015
来源：丁香园作者：zhaochunlli
套细胞淋巴瘤（MCL）过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小淋巴细胞组成，广泛围绕正常生发中心，套区增宽，故称为套细胞淋巴瘤，常累及淋巴结、脾脏、骨髓、外周血。预后差，标准治疗方案化疗后缓解时间短，中位总生存期4-5年。最近美国内布拉斯加大学医学中心VoseJM根据最新的诊断、危险分层和治疗更新了套细胞淋巴瘤治疗指南，并发表在AmJHematol杂志上。修正的欧美淋巴瘤分类（REAL）和WTO将MCL归类为特殊类型的淋巴瘤，具有高度侵袭性。MCL占美国所有淋巴瘤的4%，占欧洲地区所有淋巴瘤的7-9%。MCL中位发病年龄60岁，男女发病比例2:1。多数患者确诊时一般已处于疾病的II/III期，临床可见瘤细胞已累及外周血、骨髓、淋巴结及脾脏。80%患者瘤细胞甚至已累及脾脏外套层，形成肿块。MCL患者可出现全血细胞减少或类似白血病细胞广泛浸润的表现。累及外周血时，大多数可通过流式细胞学检测。其它结外累及部位包括胃肠道、肝脏、咽淋巴环。另外，还包括皮肤、泪腺和中枢神经系统。MCL诊断MCL诊断多依靠淋巴结、组织活检，及骨髓或外周血免疫表型。大多数肿瘤细胞有典型的形态改变—小到中等体积的淋巴细胞，细胞核不规则，染色质密集，核仁不明显。MCL四个典型细胞形态学异常，包括小细胞型、套细胞区增宽、弥漫性浸润、母细胞型。典型的免疫表型CD20+,CD5+，98%MCL中细胞周期蛋白D1阳性表达，而CD10、Bcl6通常为阴性，大多数MCL患者中还可见染色体易位t（11；14），导致CyclinD1过度表达。伴细胞周期蛋白D1阴性表达的MCL罕见病例中，已证实过表达细胞周期蛋白D2或D3。转录因子SOX11已作为不表达或低表达SOX11惰性MCL疾病进展的诊断标志。另外，Ki-67增殖指标或P53突变、染色体P16缺失，这些生物学特点与侵袭性MCL密切相关，例如母细胞型MCL。最近更新了早期MCL分子学发病与进展的模型，额外增加了一些突变染色体并强调了SOX11在MCL中的意义。MCL分期应根据全血细胞计数、免疫组化、乳酸脱氢酶（LDH）、骨髓象瘤细胞比例、骨髓细胞与外周血细胞流式细胞表达情况，以及胸部、腹部、盆腔的FDG-PET或CT表现。MCL患者中，PET-CT所见受累部位标准吸收值(SUV’s)通常较低或中等。如果出现临床症状或给予剂量密集方案时，内镜评估胃肠道情况是必要的手段。脑脊液一般不监测，除非出现神经系统症状或母细胞型或高Ki-67表达。根据以上标准分期后，大多数患者处于晚期（III期或IV期）。MCL预后危险分层最新的套细胞淋巴瘤预后指数（MIPI），年龄、ECOG评分、LDH、初诊时白细胞计数（表一），这些独立的预后因素可影响总生存期。MIPI将这些因素作为连续的参数，每个危险因素划分为0-3分，最高11分。低危组0-3分，中位总生存期（OS）不超过5年。中危组4-5分，中位OS为51个月。高危组6-11分，中位OS为29个月。该分组方式已被其它实验组验证。但对于Ki-67增殖指数的对预后的影响还存在着一些争议。表1.改进的套细胞淋巴瘤预后指数（MIPI）得分 年龄（岁） ECOG体能状态LDH/ULNLDH 白细胞（×/L）0 50 0-1 0.67 6. 50-59 —— 0.67–0.99 6.–9. 60-69 2-4 1.00–1.49 1.0–14. ≥70 —— ≥1.50 ≥15.00通过甲醛固定石蜡包埋组织方法，提取最小量的DNA基因进行研究。采取定量逆转录-聚合酶链反应（qRT-PCR）为基础的测试的方法检测73名MCL患者，确定了5个可预测生存期的基因，包括RAN，MYC，TNFRSF10B，POLE2，SLC29A2，但还需进一步证实。根据危险分层治疗MCL对各种初始治疗方案均有响应，但常规化疗方案诱导缓解间期短。标准化疗方案的中位缓解时间为1.5-3年，中位OS为3-6年，但也要依据患者疾病进展情况而定。由于MCL较为罕见，尚无大量的随机试验及足够数据，治疗方案的选择仅能依靠较小的II期回顾性对照研究。无症状的MIPI分期低危或老年MCL患者初始治疗方案选择鉴于MCL不良预后及最佳治疗方案的欠缺，无症状、MIPI分期低危组及老年MCL患者考虑采取「观察等待」策略。威尔康奈尔医学中心纳入97名MCL患者，其中31名（32%）患者初诊时采取观察策略。「观察等待」组中46%MIPI分期低危患者相比于初始接受治疗中32%MIPI分期低危患者，「观察等待」组的中位观察时间为12个月（范围4-个月）。当观察等待组患者需要治疗时，主要接受环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强的松（CHOP）联合化疗，约占55%。接受单药利妥昔单抗治疗占13%。另外，有5名患者在本文公布前，未接受过任何治疗。当无症状的老年MCL患者出现临床症状需要接受治疗时，大量的试验方案可供选择。过去，最普遍应用的主要是以蒽环类为基础的方案，如CHOP。过去的十年中，利妥昔单抗也加入CHOP方案中（R-CHOP），并应用于MCL患者中。第一个将R-CHOP方案用于40名未接受过治疗的MCL患者中，R-CHOP总响应率（ORR）为96%，包括完全缓解（CR）率为48%。尽管36%的患者达分子学上CR，但达到分子学CR（16.5个月）与未达分子学CR（18.8个月）患者的中位无病进展生存期（PFS）无差异。德国高度恶性淋巴瘤研究组通过随机试验比较CHOP与R-CHOP的疗效，得到了相似的结果。该试验结果显示R-CHOP组ORR高于CHOP组(94%vs.75%)，同样CR率高于CHOP组(34%vs.7%)。但并没有将这些数据转换为PFS或OS。一些临床试验尝试一线治疗方案中加入新药治疗复发MCL，如R-CHOP+硼替佐米。R-CHOP方案与硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、强的松（VR-CAP）联合方案临床III期试验结果显示，R-CHOP的PFS较VR-CAP明显提高59%（24.7个月vs14.4个月），R-CHOP组中位OS为56.3%。VR-CAP方案用于不适宜移植和早期存在外周神经病变患者。嘌呤类似物可应用于老年MCL患者。单用氟达拉滨ORR40%，联合环磷酰胺和利妥昔单抗后，总响应率接近60%。最近，一项来自德国的大型随机试验结果显示，老年MCL患者应用R-CHOP方案疗效优于R-FC方案，P-CHOP方案4年OS为65%，而P-FC仅为50%。另外，该试验中心又进行了一项关于MCL经R-CHOP治疗后，对比利妥昔单抗与干扰素维持治疗疗效，结果显示利妥昔单抗组疗效明显提高，4年OS为87%，证实利妥昔单抗有助于延长MCL患者PFS时间。另外，苯达莫司汀也在MCL患者中显示了较好的活性作用。欧洲进行了一项关于R-CHOP与R-苯达莫司汀（BR）应用于不同淋巴瘤疗效的随机对照试验，结果显示MCL患者中两者疗效相似（BR：89%，R-CHOP：95%）。但BR组有更低的疾病进展率（BR：42%，R-CHOP：63%）。另外，BR组血液学不良事件、脱发发生率更低。利妥昔单抗维持（MR）治疗已被证实可延长缓解期的PFS。3个临床随机对照试验的荟萃分析结果显示，名MCL患者接受MR后，PFS明显提高，感染发生率与未接受MR患者无统计学差异。推荐：无症状老年或MIPI分期低危患者可选择「观察等待」策略。当患者出现临床症状，一线治疗方案包括R-CHOP(+/-利妥昔单抗维持治疗)、BR，或接受临床试验的治疗方案。有症状的年轻MCL患者初始治疗方案一些研究显示，年轻的MCL患者应接受高强度化疗方案，可能有利于提高预后。其中来自欧洲MCL工作组的人员，评估了年龄65岁MCL患者自体干细胞移植（ASCT）与干扰素维持治疗疗效，患者诱导化疗后随机接受清髓性ASCT或干扰素，结果显示ASCT组患者PFS明显高于干扰素组。同样，其它单臂试验和回顾性研究均证实年轻患者诱导方案中包含大剂量阿糖胞苷可提高生存率，如超分割环磷酰胺、长春新碱，阿霉素联合地塞米松（HyperCVAD+/-利妥昔单抗）与大剂量阿糖胞苷/甲氨喋呤交替应用。利妥昔单抗-HyperCVAD（R-HyperCVAD）与大剂量阿糖胞苷/甲氨蝶呤交替应用6-8个周期，不仅使CR率达到87%，而且7年生存率可达52%、OS达68%。多中心试验研究该诱导方案发现有类似的ORR（88%）和CR率（58%），但有87%的患者易并发IV级血液学毒性反应。回顾性研究结果显示R-HyperCVAD诱导化疗方案，达CR1后接受ASCT的效果优于R-CHOP诱导治疗。然而，进一步的单独队列研究结果显示，纠正MIPI后，两种方案疗效相似。由于R-HyperCVAD与大剂量阿糖胞苷/甲氨蝶呤交替疗法的严重不良毒性反应，一些研究已尝试着减少甲氨蝶呤比例或同时减少甲氨蝶呤和阿糖胞苷比例。来自Geisler等人员纳入名年轻MCL患者，接受利妥昔单抗+maxi-CHOP与利妥昔单抗+阿糖胞苷交替使用。响应的患者接受大剂量化疗药物预处理后行ASCT，结果显示6年PFS为66%、OS为70%。与以往未接受阿糖胞苷治疗的患者比较发现，Geisler的方案更有优势。一项小型关于老年MCL诱导方案的研究中，仅应用R–HyperCVAD方案诱导治疗，未接受阿糖胞苷或甲氨蝶呤，但接受利妥昔单抗维持治疗，ORR达77%，中位PFS为37个月。另外一种研究方案是有症状患者接受R-CHOP连续三个周期，随后接受利妥昔单抗，顺铂，阿糖胞苷，地塞米松（R-DHAP）三个周期。缓解后接受自体干细胞移植。此项研究结果显示5年总生存率高达75%。CR患者接受自体干细胞移植的价值已被几项随机试验证实。但名MCL患者（65岁）回顾性分析结果显示，接受R-HyperCVAD或R-CHOP诱导缓解达CR1后接受自体ASCT患者，PFS明显高于仅接受R-CHOP患者。移植前最佳诱导方案尚未定义，但认为CR是最主要的决定因素。移植后应用利妥昔单抗维持治疗能否提高生存率尚未清楚。推荐：年轻有症状的MCL患者诱导化疗考虑接受包括R-HyperCVAD与高剂量阿糖胞苷（+/-甲氨蝶呤）交替应用或是改良方案，CR1中符合移植标准的接受ASCT。对于不适于接受R-HyperCVAD的患者，改用大剂量阿糖胞苷/甲氨蝶呤，可能的选择方案包括R-CHOP、R-CHOP与RDHAP交替、R-苯达莫司汀。如果情况允许，达CR1后年轻患者同样应优先考虑移植。复发/难治性MCL的治疗对于复发无症状的MCL患者，「观察等待」可能成为一部分惰性MCL复发患者的首选。一旦出现临床症状有多种方案可供选择，苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）已在MCL复发患者中进行了研究，II阶段的研究结果显示63名复发/难治性MCL接受BR方案后，其中ORR为90%、CR为60%，以及中位PFS达30个月。另外，BR联合阿糖胞苷（R-BAC）用于复发/难治性MCL，ORR高达80%，CR达70%，但该方案易并发血细胞明显减少的副作用。由于MCL对很多淋巴瘤标准挽救性治疗方案疗效都很差，新颖的治疗方案转向针对已知信号通路的靶向药物。第一个研究的药物是蛋白酶体抑制剂—硼替佐米，硼替佐米作为单药治疗MCL，其ORR为30-40%。一项大型II期试验研究结果显示，接受硼替佐米的名复发/难治性MCL患者，ORR为33%，CR为8%。进一步的随访显示，中位疾病进展时间为6.7个月，中位OS为23.5个月。现硼替佐米已尝试联合其它制剂，如苯达莫司汀和利妥昔单抗组成BVR方案，该方案ORR达71%。P13K/Akt/mTOR信号通路参与MCL发病过程，因此选择mTOR抑制剂—替西罗莫司用于复发/难治性MCL患者，II期的研究结果证实替西罗莫司在复发/难治性MCL患者中显示了中等的活性，ORR达44%。III期研究中，名复发/难治性MCL患者，接受大剂量替西罗莫司（mg/75m2）的ORR为22%，PFS为4.8个月。其它的TOR抑制剂，如依维莫司，在MCL患者中也显示了一定的活性作用。免疫抑制剂—来那度胺在MCL患者中同样显示了一定的疗效，Zinzani等II期试验研究结果显示，接受来那度胺的39名MCL患者，ORR为41%。更大型的试验研究单药来那度胺用于名复发MCL患者中，ORR为28%，CR率为7.5%。此项研究结果促使FDA批准来那度胺可用于硼替佐米治疗失败的复发MCL患者。来那度胺同样可联合利妥昔单抗。Wang等对此联合方案进行了研究，52名复发MCL患者接受该方案，ORR为58%，CR为33%，且耐受性良好。最近，FDA批准布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂—Ibruitinib可用于复发MCL患者。一项关于Ibruitinib疗效的研究中，纳入的名复发MCL患者ORR为68%，CR率为21%，这些结果与复发后是否接受过硼替佐米治疗无关。B细胞受体信号通路靶向PI3K抑制剂（GS-,Idelalisib）在38名复发MCL患者中以显示一定的疗效，其ORR为48%。由于数据不足，MCL缺少放射治疗的标准。但通过放射免疫治疗（RIT）复发MCL后，其ORR可达31%。当免疫化学疗法后，接受RIT巩固治疗可提高患者的响应率。对于MCL复发患者，大剂量化疗加ASCT与一线方案相比疗效上并没有显示出优越性。但来自CIBMTR数据的分析显示，名接受自体移植的复发MCL患者，5年OS为44%；99名接受异基因移植的患者，5年OS为32%。符合移植标准的复发MCL患者均有较长的缓解间期及挽救性方案有效，CR2患者可考虑接受ASCT。异基因造血干细胞移植认为是晚期MCL患者唯一潜在的治疗方法。Tam等的研究结果显示，35名复发MCL患者给予低强度预处理后接受异基因造血干细胞移植，中位随访56个月，6年PFS为46%，6年OS为53%。虽然复发患者很少接受异基因移植，其短期内发生移植物抗宿主病和感染性并发症的风险高，但与自体移植相比，可明显改善长期预后。推荐：个人认为复发MCL患者首选ibrutinib，早期未接受过苯达莫司汀患者也可选择苯达莫司汀/利妥昔单抗。其它的方案包括含有硼替佐米或来那度胺或临床试验药物的方案。如果患者有较长的缓解间期且符合移植标准，可给予自体移植或低强度预处理后异基因造血干细胞移植。作者：zhaochunlli链接：白癜风中药哪里的医院治白癜风好