皮肤间变性大细胞淋巴瘤ALCL52例
WooJinLee,MD,PhD,aIkJunMoon,MD,aSangHyungLee,MD,aChongHyunWon,MD,PhD,a
SungEunChang,MD,PhD,aJeeHoChoi,MD,PhD,aKeeChanMoon,MD,PhD,aChan-SikPark,MD,PhD,bJooryungHuh,MD,PhD,bandMiWooLee,MD,PhDSeoul,Korea
研究背景：皮肤间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlarge-celllymphoma,ALCL)是原发于淋巴结外皮肤或淋巴结肿瘤累及皮肤的病变。
目的：我们旨在根据皮肤ALCL患者的原发肿瘤的部位分析临床特征和生存情况。
方法：回顾性分析52例皮肤原发性和继发性皮肤ALCL病例的临床特征、生存情况和预后因素进行评估。
结果：原发性和继发性ALCL的皮损特征无明显差异，但是原发性皮肤ALCL头、颈部受累更多见，而继发性皮肤ALCL的皮损范围更广泛。皮损泛发的原发性皮肤ALCL预示存在皮肤外播散和皮损复发。而继发性皮肤ALCL皮损特征与间变性淋巴瘤激酶的表达或临床分期无关。原发皮肤ALCL比继发性病变生存情况更好。皮损广泛和腿部受累的原发性皮肤ALCL提示预后较差。而继发性皮肤ALCL预后与皮损特征无相关。
局限性：本研究是单一机构的回顾性研究。
结论：皮肤ALCL的原发肿瘤部位不同，其生存情况和预后因素也不同。
关键词：间变性大细胞淋巴瘤；临床特征；皮肤淋巴瘤；预后因素；皮肤；生存情况。
缩略词：ALCL:间变性大细胞淋巴瘤ALK:间变性淋巴瘤激酶PFS:无进展生存率
内容提要
皮肤ALCL是原发于淋巴结外皮肤或继发于淋巴结内肿瘤的病变。
皮损广泛和腿部受累的原发性皮肤ALCL提示预后较差。
皮肤ALCL因原发肿瘤部位不同而生存结果和预后因素不同。
间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlarge-celllymphoma,ALCL)一种主要以大的淋巴样细胞增生、强阳性表达细胞因子受体CD30、并具有特异性生长模式的疾病。分为三型：(1)原发性系统性间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)阳性的ALCL；(2)原发性系统性ALK阴性的ALCL；(3)原发性皮肤ALCL。原发性系统性ALCL占所有非霍奇金淋巴瘤的2%-3%，而原发性皮肤ALCL占皮肤淋巴瘤的大约9%1-7。原发性皮肤ALCL一般ALK阴性，少数病例ALK阳性。虽然表达ALK提示存在系统性疾病，但是一些文献也报道了表达ALK的原发性皮肤ALCL病例8。原发性皮肤ALCL预后好，5年生存率达85%-%9-11。
根据原发肿瘤发生部位，皮肤性ALCL可分为两个亚型：(1)原发性皮肤ALCL；(2)系统性ALCL继发性累及皮肤。鉴别系统性ALK-的ALCL与原发性皮肤ALK-的ALCL十分重要，因为二者预后迥异。虽然原发性皮肤ALCL已得到充分研究12-15，但是关于继发性皮肤ALCL患者的临床特征或生存分析的研究不多。此外，据我们所知，目前尚无根据皮肤ALCL的原发肿瘤部位来分析临床特征和预后差异的研究。本文中，我们根据原发肿瘤部位对皮肤ALCL进行分类，对原发性和继发性皮肤ALCL的临床特征和生存情况进行比较分析。
方法
研究人群
经我院机构审查委员会批准，我们对自年1月至年6月间牙山市医疗中心数据库的皮肤ALCL病例进行检索，这些病例均经过皮肤活检明确诊断。ALCL的组织病理学特征为CD30+大细胞(表达率大于75%)呈粘着性大片状浸润，肿瘤细胞可表现为间变、多形性、或免疫母细胞形态。B细胞标记如CD20和CD79有助于ALCL与弥漫性大B细胞淋巴瘤鉴别。皮肤ALCL患者分为原发性皮肤ALCL，或者原发性淋巴结病变继发于皮肤两类。
研究指标
下面的临床资料取自患者的医疗记录：诊断时年龄、性别、发病部位、皮损数目和皮损形态；国际预后指数评分16；治疗方法；随访结果以及生存期。如条件允许，用免疫组织检测ALK的表达。皮肤受累的程度用多发性和皮损范围进行评估。皮损数目分为单一或多个(≥2处)。依据国际皮肤淋巴瘤协会和欧洲癌症分类研究和治疗组织-皮肤淋巴瘤工作组的TNM分级方案17，皮损分为局限性(1个或多个皮损局限于1个解剖部位)和泛发性(多个非连续解剖部位受累)。根据继发性皮肤ALCL的皮肤受累时间，将其分为早期累及(初次诊断后6个月内出现皮损)和晚期累及(初次诊断后≥6个月出现皮损)。继发性皮肤ALCL患者的存活期是指从出现皮损至死亡或最后一次随访的时间。
统计分析
应用Kaplan-Meier法进行统计学分析，采用logrank检验进行显著性检验。应用Cox比例风险回归模型进行多因素分析，发现诊断时预后因素与整体存活率存无关。所有数据应用统计学软件SPSS18.0(IBMCorp,Armonk,NY)进行分析。p0.05具有统计学差异。
结果
我们对牙山市医疗中心数据库进行回顾性分析，纳入52例皮肤ALCL病例。这些患者的临床特征总结见表I。包括初发于皮肤者(38例原发性皮肤ALCL)或淋巴结者(14例继发性皮肤ALCL)。根据不同肿瘤原发部位的临床发现
对患者进行单一队列分析，继发性皮肤ALCL组显示大多数患者疾病播散(见表I)。和原发皮肤ALCL组相比，继发皮肤ALCL组进展期患者更多见(p0.)，国际预后指数评分(大于2分，p0.)，和乳酸脱氢酶水平更高(p=0.)。继发性皮肤ALCL患者原发肿瘤诊断后累及皮肤时间为1-60个月(平均11个月)。14例继发性皮肤ALCL患者中10例(71.4%)存在皮肤外的其他器官受累。38例原发性皮肤ALCL患者中，3例患者(7.9%)病变累及淋巴结。
皮损的临床特征
2组患者最常受累的部位不同(见表I)。原发皮肤ALCL的最受累部位是腿部，而躯干是继发皮肤ALCL最常累及部位，且具有统计学意义(p=0.)。头、颈部受累更常见于原发皮肤ALCL(p=0.)。皮损表现为结节(35/52,67.3%)、丘疹(14/52,26.9%)、斑块(35/52,67.3%)和蜂窝织炎样溃疡(3/52,5.8%)(见图1)。大约一半的患者(27/52,51.9%)皮损多发，原发与继发皮肤ALCL组相比无统计学差异(p=0.)。虽然无统计学意义(P=0.)，但两组皮损累及范围有不同，T3期患者在继发组中(9/14,64.3%)比原发皮肤ALCL组(14/38,36.8%)更常见。在随访期内，38例原发性皮肤ALCL中，11例(28.9%)出现皮损复发，初次诊断后至皮损复发的平均时间为18个月(4-58个月)。皮损的变化
原发性皮肤ALCL：初次诊断时表现为泛发性皮损者(T3级别)与局限性皮损者(T1或T2级别)相比，随访中更易发生皮损复发(皮损进展)(见表II,p=0.)。
腿部受累的原发皮肤ALCL患者更易出现皮损泛发(p0.)和多发(见表II,p=0.)。且于无腿部受累者(0/22)相比，腿部受累者更易发生皮肤外淋巴结播散(5/16,18.8%)，虽然无统计学差异(见表II,p=0.)。原发性皮肤ALCL累及淋巴结患者易发生泛发性皮损(p=0.)，但不一定表现为多发皮损(p=0.)(见表II)。继发性皮肤ALCL：腿部受累与皮损泛发(p=0.)、多发(p=0.)、或累及皮肤时间长短(p=0.)无关。继发皮肤ALCL累及皮肤时间的长短和皮损表现，如是否广泛性(p=0.)或多发性(p=0.)无关。ALK表达水平和临床分期和皮损特征无关。
皮肤ALCL的生存情况
随访期为1-个月不等(平均41个月)。5年生存率具有显著性差异(p0.)，两者分别是原发性(88%)和继发性ALCL(36%)。其他的生存指标如疾病相关生存率和无进展生存率，原发性均比继发性ALCL(p均0.)更高。原发性ALCL疾病相关生存率(中位数不可评估)比继发性ALCL(19.0个月；95%置信区间4.21-72.98；p0.）的更高(见图2,A)。原发和继发ALCL的无进展生存率分别是92和10个月；p0.(见图2,B)。继发性皮肤ALCL的自皮肤受累后的存活期中位数为12个月(95%置信区间5.99-28.02)，明显低于原发性皮肤ALCL(中位数不可评估)(p0.)。原发性皮肤ALCL：和局限性(T1或T2)皮损患者相比，泛发性(T3)患者的PFS中位数更低(p=0.)(见图3,A和表Ⅲ)。初发皮损位于腿部比位于其他部位的患者PFS更差，但是无统计学差异(p=0.)(见图3,B和表Ⅲ)。累及淋巴结的患者提示DSS更短(p0.)，而PFS轻度下降(p=0.)。所有变量行PFS多因素分析，结果显示皮损累及范围(风险比4.55；95%置信区间1.25-16.59；p=0.)是预后较差的独立危险因素。继发性皮肤ALCL：与原发性皮肤ALCL相比，皮损数目和病变部位和患者的生存情况无关(见表Ⅲ)。皮肤受累时间长短和ALK表达情况也不影响患者生存情况。
讨论
原发性皮肤ALCL主要见于男性(男:女比例为3:1)，诊断时平均年龄为55岁4,9。本研究中，皮肤ALCL更常见于女性，与前述研究相比发病年龄更低4,9。这种患者的性别、年龄差异可能与地域性和人种差异有关，在许多研究中可见此种情况。
原发性系统性ALCL累及皮肤通常表现为单一或多个红斑、丘疹或结节9,18,19。一些原发性系统性ALCL最初表现为皮损而得到诊断18,20,21。当医生遇到组织学诊断为皮肤CD30+ALCL的患者，鉴别是原发性皮肤ALCL还是原发性系统性ALCL累及皮肤十分重要。上皮细胞膜抗原和ALK阳性提示原发性系统性ALCL，但当肿瘤细胞ALK阴性时，二者很难鉴别，因为20%-60%的原发性系统性ALCL的ALK是阴性的8。
本文对临床形态学的评估结果与文献报道相似9,18-20。原发性与继发性皮肤ALCL的皮损分布不同。虽然无统计学意义，但继发性比原发性皮肤ALCL皮损更泛发，支持继发性皮肤ALCL是一种有较高进展风险的疾病。
一般来说，原发系统ALCL表达ALK提示预后较好4,5,7。皮肤ALCL患者的生存期取决于原发肿瘤的部位。本研究中，继发性皮肤ALCL患者的5年生存率是31%，而既往报道中ALK+和ALK-的系统性ALCL5年生存率分别是70%-80%和30%-50%4,5,7,22-24。这种差异可能是因为本研究中继发性皮肤ALCL仅包括系统性ALCL伴皮肤受累者，导致患者特征的基线水平存在差异。继发性系统性ALCL累及皮肤者与传统的结内ALCL相比，提示疾病进展和预后较差。继发性皮肤ALCL患者在皮肤受累后中位生存时间为12个月。原发性皮肤ALCL的5年存活率为88%，与既往报道的5年存活率85%-%结果一致9-11。
本研究中，显著影响生存情况的临床表现是原发肿瘤的部位。多项研究已经表明原发皮肤ALCL预后较差的临床因素包括：多灶性皮损、单一肢体的广泛皮损和皮损局限于头、颈部10,11,15,21,25。与既往的报道相似12,13，本研究表明原发皮肤ALCL的预后和皮损范围有关，T3期与T1或T2期相比预后最差。复发率与受累范围有关，但与解剖部位或皮损是否多发无关。因此，作为原发性皮肤ALCL的一个预后因素，病变累及范围比皮损数目更重要。
关于原发皮肤ALCL的皮损部位，既往研究发现腿部或头颈部受累为预后不良因素12,24,25。但是，一项既往研究发现头颈部位发病对预后的影响无统计学差异13。本研究表明腿部受累患者预后较差。然而，头颈部受累与其他部位受累的患者相比，预后无差异。皮损位于腿部的患者在随访中，常常出现泛发皮损和皮肤外淋巴结受累，支持皮损位于腿部和预后相关。
已有多个原发性系统性ALCL预后不良的因素被报道，包括高龄、身体状态差、肿瘤进展期、结外受累、高乳酸脱氢酶水平、以及ALK、上皮细胞膜抗原或survivin的表达情况26-29。既往研究发现继发性皮肤ALCL的预后与初次诊断后到出现皮肤病变的时间长短有关30。但是，本研究中没有发现这种相关性。与原发性皮肤ALCL相比，病变范围、皮损数目和解剖部位(腿部或非腿部受累)与继发性皮肤ALCL的预后无相关性。但是，这些结果也可能受样本量较小的影响，将来需要大样本量的前瞻性研究进一步来证实。
总结
继发性皮肤ALCL患者表现为广泛的皮损，累及多个解剖部位，并且皮损分布与原发皮肤ALCL不同。原发皮肤ALCL的病变范围和预后相关，而继发性皮肤ALCL的皮损特征和预后无关。此外，继发性皮肤ALCL的皮损特征和临床分期和ALK表达情况无关。
REFERENCES
1.MelnykA,RodriguezA,PughWC,etal.EvaluationoftherevisedEuropean-mericanlymphomaclassificationconfirmstheclinicalrelevanceofimmunophenotypeincasesofaggressivenon-Hodgkin’slymphoma.Blood.;89:-.2.PellattJ,SweetenhamJ,PickeringRM,etal.Asingle-centerstudyoftreatmentout白颠疯白癜风可以治愈么