总结B细胞淋巴瘤靶向药物进展下

编译：DDL

来源：肿瘤资讯

过去五年间，B细胞淋巴瘤的治疗和分子病理取得较大的进展。让我们能够更好的研究肿瘤细胞的信号传导、表面抗原和微环境，从而研发更精准的疗法。本次小编和您一起回顾有意义的治疗突破以及临床试验数据。

新的单克隆抗体和抗体偶联药物

新的靶点

二代CD20单克隆抗体药物中，最有前途的莫过obinutuzumab（GA-）了，这是一个人源化的IgG1抗体，并且经过改造增加了Fc段的亲和力、增加了ADCC的效果，此外，相比于利妥昔单抗，obinutuzumab的另外一个优势是增加补体依赖的细胞杀伤毒性、可能诱导细胞直接杀伤。Obinuzutumab单药的临床II期研究已经在复发耐药的惰性和非惰性淋巴瘤中进行，客观反应率分别为55%和28%。此外，Obinutuzumab和化疗联合在复发耐药的滤泡状淋巴瘤中可以达到非常优秀的客观反应率（93-96%），患者对双药联合的耐受性也较好。在一个名为GADOLIN的临床III期研究纳入了利妥昔单抗耐药的惰性B-NHL患者，随机被分配进入苯达莫司汀组单药组或苯达莫司汀联用obinutuzumab组，在中期分析中，可以见到双药联用组在PFS上有显著优势（HR=0.55）。除了Obinutuzumab，Unilituximab是另外一个靶向CD20的抗体药物，靶点是另外一个抗原表位，能够提高ADCC的活性。在临床I期研究中，利妥昔耐药的B细胞淋巴瘤对该药耐受性良好，客观反应率可以达到41%。该药在于Ibrutinib联合治疗MCL的研究中，也没有见到预料之外的副反应。

除了CD20，CD19也是一个可选择的B细胞淋巴瘤靶点，CD19的优点是，几乎仅特异性的表达于B细胞上，而在CD20下调时，CD19仍维持表达。CD19相关的药物包括：MEDI-，这个药物在I期临床研究中耐受性良好，复发耐药的FL和DLBCL对其客观反应率为24%；另外一个CD19靶向药物是MOR-，在这个药物的临床II期研究中，总客观反应率达到22%，但在MCL肿瘤中未见到有响应的情况。

CD37也是另外一个B细胞淋巴瘤的靶点。Otlertuzumab是一个将CD37靶向的单恋可变片段（scFv）结合于免疫球蛋白重链和轻链Fc区域的IgG1抗体药物。临床I期研究表明，患者对该药耐受性良好，客观反应率为12%。一个临床I期研究表明，该药与化疗联合使用可能会有协同作用：12个入组患者中，有10个肿瘤对药物有响应，而其中4个则出现了完全缓解。

抗体偶联药物

最初将细胞毒性药物偶联至抗体上的探索，是将一个DNA烷化剂偶联在CD22抗体上的药物，不过这个药物在临床III期研究中被提前终止了。Polatuzumabvedotin是一个CD79b抗体-MMAE偶联药物，其中MMAE是一个微管抑制剂。该药在NHL患者中的临床II期研究显示，最常见的3级以上副作用是血液系统和神经毒性（9%），客观总反应率为55%，中位PFS为5.7个月。在与利妥昔单抗联用的研究正在进行。CD30抗体偶联的药物Brentuxiamabvedotin，已经被批准用于霍奇金淋巴瘤的治疗，但是该药对DLBCL的临床II期研究中发现，无论免疫组化检查患者是否表达CD30，总客观反应率可达44%。

EZH2抑制剂

表观遗传治疗药物在T细胞淋巴瘤中取得了瞩目的进展，已经批准的HDAC抑制剂包括：romidepsin，belinostat和vorinostat。这三个药物中，除了Vorinostat在B-NHL中有较弱的效果外，其他的药物在B细胞淋巴瘤中未见明确疗效。EZH2基因的突变，能够催化PRC2亚基上组蛋白的赖氨酸三甲基化。这个突变在一部分生发中心的DLBCL患者中被发现。EPZ-是一个对EPH2基因野生和突变型都有效的小分子抑制剂。该药的临床I期研究显示，DLBCL的患者对该药可能有一定的响应。另外一个EZH抑制剂GSK-的临床I期研究正在进行。

靶向细胞程序性死亡（PD）轴的药物

PD-1轴能够对激活的T细胞起到刹车作用。PD-1还表达在调节性T细胞（Treg），以及B细胞和NK细胞上，此外肿瘤细胞也能利用这个原理来抑制机体对肿瘤的免疫。因此，PD-1阻抑能够通过多种途径提高机体对肿瘤的免疫力。

Pidilizumab（CT-，MDV）是一个人源化的IgG1PD-1单抗。在一个涉及DLBCL和纵膈B细胞淋巴瘤患者的研究中，入组患者均接受过自体移植，在35名有残余病灶的移植后患者中，完全缓解率和总反应率率分别为34%和51%，16个月的PFS为68%。该药对于FL患者也有一定疗效：在一个临床II期研究中，入组的FL患者的总客观反应率为66%，而完全缓解率则达到了55%，中位PFS为18.8个月。另外一个PD-1抗体——Nivolumab也在NHL患者中有效，其中DLBCL和FL的反应率分别为36%和40%。

嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）

在B细胞淋巴瘤领域，另外一个有前景的方向便是CD19-CAR-T疗法了。这种细胞回输疗法是将自体T细胞进行基因修饰后再回输给患者本人，回输的T细胞含有靶向CD19的嵌合抗原受体。

美国国家肿瘤研究院（NCI）的CAR-T研究一共纳入15名淋巴瘤患者（9名DLBCL，6名惰性NHL），其中DLBCL的7名可测量肿瘤患者中，6名对于治疗有反应。一名患者死于回输后突发的心律失常。该疗法副作用包括：低血压和一过性的神经症状比如失语。回输后CART细胞在体内达到高峰的时间为7-17天，此后就迅速下降。不过，9名患者对治疗有持续性的反应，最长的一位患者为23个月。

宾州大学的研究团队进行了针对复发耐药B-NHL的CART临床二期研究。纳入的38名患者中（21名为DLBCL，14名FL，3名MCL），8名患者不能评估疗效，大多是因为在注射前疾病进展或者T细胞在体外无法良好扩增。其余患者的总客观反应率为68%，11.7个月的随访期间PFS率为62%。副作用上，细胞因子释放和神经毒性分别在16和3名患者中发生。

参考文献

C.Y.Cheah,N.H.FowlerandM.L.Wang.BreakthroughtherapiesinB-cellnon-Hodgkinlymphoma.AnnalsofOncology.March.

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