免疫治疗新进展战胜霍奇金淋巴瘤,未来
淋巴瘤是一种起源于造血系统的恶性肿瘤，它并非单一疾病，根据世卫组织的分类，淋巴瘤实际上是70多种不同亚型的“淋巴瘤家族”的统称。淋巴瘤发病年增长率为5%-7%，年死亡人数超过20万1。东西方国家间的流行病学特征存在较大差异，欧美国家发病率全球最高，亚洲相对较低。北美的发病率约为13.9/10万人，全球男性肿瘤患者中的占比约为3%-4%2。国家癌症中心发布的年的数据显示：我国淋巴瘤发病率约为6.3/10万人，每年新发病例约为9万人，已成为我国男性排名第九的高发恶性肿瘤(占比约2.42%)3。
淋巴瘤按病理类型可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤的治疗手段多样，化疗、放疗、自体造血干细胞移植(ASCT)等传统治疗手段的应用，使得其治愈率超过50%。随着免疫治疗的兴起，包括PD-1/L1抑制剂、CAR-T等新疗法的出现，则有望破解复发/难治性霍奇金淋巴瘤高危患者的治疗难题，进一步提升患者生存率。医院第一医学中心生物治疗科韩为东教授团队近期连续在国际知名期刊JournalforImmunoTherapyofCancer(影响因子：9.)4和CLINICALCANCERRESEARCH(影响因子：10.)5发文，进一步彰显中国学者在霍奇金淋巴瘤治疗领域的卓越研究成果。
卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤(R/RcHL)的随机II期临床研究的长期随访数据
对于ASCT、维布妥昔单抗(BV)治疗后进展的R/RcHL患者而言，PD-1抑制剂是这部分患者的标准治疗方案。对于不符合ASCT条件和BV尚不可及的地区，PD-1抑制剂也是这部分患者的有效治疗选择之一。
早在年5月，韩为东教授团队就在美国临床肿瘤学杂志(JournalofClinicalOncology，影响因子：26.)上发表了关于卡瑞利珠单抗联合低剂量地西他滨(DP方案)治疗R/RcHL的临床研究结果6，对于二线及以上抗肿瘤治疗失败且既往未接受过PD-1抑制剂治疗的患者(n=61)，卡瑞利珠单抗联合地西他滨取得了95%的ORR，且71%的患者获得CR(P=0.)；在既往接受过PD-1抑制剂治疗且失败的患者中(n=25)，卡瑞利珠单抗联合地西他滨也获得ORR52%，CR率28%，患者生存获益确切。DP方案能取得如此出色的结果，可能源于低剂量地西他滨可提高T细胞的活性，对免疫治疗起到增效的作用，同时使发生PD-1抑制剂耐药的患者再次对免疫治疗敏感。
年4月，韩为东教授团队再度发文通过生存数据进一步验证了卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗R/RcHL的长期有效性4。年1月至年7月间纳入61例病理证实的R/RcHL患者，按1:2随机分为卡瑞利珠单抗单药组(n=19)和卡瑞利珠单抗联合地西他滨组(n=42)，中位随访时间34.5个月。数据截止到年11月，卡瑞利珠单抗单药组对比卡瑞利珠单抗联合地西他滨组，CR率分别为32%和79%(P=0.)，ORR为89%和95%(p0.)；中位PFS分别为15.5个月和35.0个月(HR,0.46;95%CI,0.21-1.01;p=0.02)。卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗R/RcHL可显著提高远期的CR患者比例和PFS，且未出现非预期的不良事件信号，整体安全性良好。
卡瑞利珠单抗+地西他滨治疗PD-1抑制剂单药治疗失败的R/RcHL安全有效，逆转耐药
PD-1抑制剂单药疗法对R/RcHL有效，但是只有少数患者达到了持久缓解，部分患者对PD-1抑制剂耐药，此类患者治疗选择有限，临床上迫切需要针对PD-1抑制剂单药治疗失败后R/RcHL患者的有效治疗方案。
韩为东教授团队作为该研究领域的先行者，从年1月1日至年8月31日，纳入既往接受过PD-1抑制剂治疗的R/RcHL患者51例，其中测试队列25例，扩展队列26例，并接受卡瑞利珠单抗(camrelizumab，mg，第8天)+地西他滨(10mg/天，第1-5天)联合治疗，每3周一次。治疗持续到疾病进展，不可耐受的毒性发生，或直到患者决定退出。研究的主要终点包括完全缓解率(CR)和安全性。次要终点包括无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)等5。
研究结果：数据截至年9月18日，在测试队列与扩展队列，ORR分别为52％和68％；中位PFS分别为20.0个月(95％CI,3.4-36.6个月)和21.6个月(95％CI,11.4-31.8个月)；测试队列中9例患者(CR：36％)和扩展队列中6例患者(CR：24％)达到了CR。安全性方面，48例患者(48/51，94％)发生了任何级别的治疗相关不良事件(TRAEs)，主要出现的AE为：反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)，发生率为76%，这是卡瑞利珠单抗较为常见的AE；另一个为白细胞减少症(59％)，17例患者(33％)发生3-4级白细胞减少症。
研究结论：对于PD-1抑制剂单药治疗失败的R/RcHL患者，卡瑞利珠单抗+地西他滨联合用药是一种有效的治疗选择，且毒性可控，同时具有较高的ORR和PFS。
韩为东教授
中国人民医院生物治疗科主任，临床医学博士，临床肿瘤学博士研究生导师,国家百千万人才，首都科技创新领军人才,国务院政府特贴专家，原总后勤部科技新星。先后承担科技部重大专项1项，课题2项、项目3项、国家自然基金重大项目1项，重点项目2项，面上项目7项，国家发明专利20余项，主编专著3部。以第一作者或通讯作者在JCO、CellRes、Blood、CCR、NAR、JNCI、Nat.Comm.、JHO等学术期刊发表SCI论文余篇，累计影响因子余分。
韩为东教授点评
目前国际上已公布的多项研究数据表明：PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗在血液肿瘤领域治疗中展现出潜在的应用前景。在医院联合全国20家中心开展的治疗R/RcHL的研究中，卡瑞利珠单抗联合地西他滨显示较强的抗肿瘤活性且安全性良好。在中国人群中刷新CR率新高，且获得较高的ORR和PFS，同时对于PD-1抑制剂治疗失败的R/RcHL患者，卡瑞利珠单抗联合地西他滨的方案也可有效逆转PD-1抑制剂耐药，进一步提升ORR和PFS。与此同时，卡瑞利珠单抗联合地西他滨的方案已被纳入CSCO淋巴瘤诊疗指南中，可为R/RcHL患者提供一种新型有效的治疗选择。
在霍奇金淋巴瘤的免疫治疗中，多种方案的联合治疗将是未来的主要研究方向，卡瑞利珠单抗及其他新药有望与传统治疗手段进一步通力合作，提高霍奇金淋巴瘤的治愈率。做到早诊断早识别，并采用行之有效的治疗方式，最终战胜霍奇金淋巴瘤。
参考文献(下滑查看全部_)
1.YounisMZ,MurrayCJL,NaghaviM,etal.Global,Regional,andNationalCancerIncidence,Mortality,YearsofLifeLost,YearsLivedWithDisability,andDisability-AdjustedLife-Yearsfor29CancerGroups,to:ASystematicAnalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy.JAMAOncol.Nov1;4(11):-.
2.TheGlobalCancerObservatory-AllRightsReserved，March，.
3.赫捷等.年中国恶性肿瘤流行情况分析.中华肿瘤杂志..41.19-28.
4.LiuY,WangC,LiX,DongL,etal.Improvedclinicalout